Projet de loi relatif à la bioéthique

CHAPITRE II

Favoriser une recherche responsable
en lien avec la médecine génomique

Article 17
Utilisation des outils de modification ciblée
du génome en recherche fondamentale

Cet article supprime l'interdiction de création d'embryons transgéniques, limite l'interdiction de création d'embryons chimériques aux seuls embryons résultant de l'adjonction à un embryon humain de cellules provenant d'autres espèces et étend les possibilités de recours aux techniques d'édition génomique dans la recherche en santé, sous réserve du respect du principe d'interdiction de transformation des caractéristiques génétiques transmissibles à la descendance.

La commission spéciale a clarifié l'interdiction relative à la constitution d'embryons chimériques, en maintenant l'impossibilité de constituer de tels embryons non seulement par l'insertion dans un embryon humain de cellules provenant d'autres espèces mais aussi par l'insertion dans un embryon animal de cellules souches embryonnaires humaines. Elle a, en outre, rappelé que la constitution d'embryons chimériques par l'insertion de cellules souches pluripotentes induites humaines était soumise aux exigences éthiques posées par l'article 15 du projet de loi dans sa version adoptée par la commission spéciale.

I - Le dispositif proposé : La suppression de l'interdiction de la création d'embryons transgéniques et la limitation de l'interdiction de création d'embryons chimériques

L'article 16-4 du code civil pose le principe selon lequel il est interdit d'apporter au génome humain, tant chez une personne déjà née au niveau de ses cellules germinales que chez l'embryon, des modifications qui pourraient se transmettre à la descendance. Cette interdiction, qui résulte de l'article 13 de la convention d'Oviedo, est néanmoins assortie d'exceptions : des interventions sur le génome humain peuvent en effet être autorisées dans le cadre de recherches à des fins de prévention ou de traitement des maladies génétiques.

Le II de l'article 17 du projet de loi étend le champ des recherches pour lesquelles une modification du génome humain peut être envisagée : il pourra s'agir également de recherches menées à des fins diagnostiques, et ces recherches ne seront pas tenues de se limiter aux seules maladies génétiques mais pourront concerner potentiellement toutes les maladies.

La possibilité d'édition génomique d'embryons restera cantonnée aux recherches conduites sur des embryons autorisées en application de l'article L. 2151-5 du code de la santé publique. En effet, l'article L. 2141-3-1 du même code, créé par l'article 14 du projet de loi, prévoit, dans sa version issue des travaux de l'Assemblée nationale en première lecture, que les recherches menées sur des embryons dans le cadre de l'assistance médicale à la procréation, et donc destinés à être implantés, ne peuvent avoir « pour objet de modifier le génome des gamètes ou de l'embryon ».

En parallèle, le I de l'article 17 du projet de loi supprime les dispositions inscrites à l'article L. 2151-2 du code de la santé publique aux termes desquelles la création d'embryons transgéniques est interdite. La levée de cette interdiction doit permettre d'ouvrir la voie à des expérimentations sur des embryons surnuméraires recourant aux techniques d'édition génomique telles que l'outil « CRISPR-Cas9 », afin d'en évaluer l'innocuité, notamment en identifiant les potentiels effets non-ciblés d'une modification génomique.

À l'heure actuelle, la portée de l'interdiction de création d'embryons transgéniques se limite au seul ajout dans le génome d'un embryon d'une ou plusieurs séquences d'ADN exogène, c'est-à-dire l'introduction de fragments d'ADN étrangers. Comme le souligne le Conseil d'État dans son étude de juin 2018 sur la révision de la loi de bioéthique ^{295 ( * )} , cette interdiction ne fait pas aujourd'hui obstacle aux recherches ayant pour seule finalité de supprimer ou d'inactiver un fragment du génome de l'embryon concerné, seul son remplacement par un fragment d'ADN étranger étant prohibé. L'étude recommandait ainsi « soit d'interdire la technique dans son ensemble, soit de l'autoriser, mais de ne pas maintenir cette situation asymétrique qui ne repose sur aucune logique cohérente. »

• La limitation du champ de l'interdiction de création d'embryons chimériques

L'article L. 2151-2 du code de la santé publique interdit également, à l'heure actuelle, la création d'embryons chimériques. Toutefois, la place de cette interdiction au sein d'un chapitre consacré aux recherches sur l'embryon humain et les cellules souches embryonnaires humaines est à l'origine d'un flou juridique concernant la création d'embryons chimériques par l'adjonction de cellules d'origine humaine à un embryon animal. Dans son étude précitée de juin 2018, le Conseil d'État estime en effet que la localisation de l'interdit « dans le code de la santé publique au sein de la partie consacrée à la « Santé sexuelle et reproductive, droits de la femme et protection de la santé de l'enfant, de l'adolescent et du jeune adulte » ainsi que les travaux préparatoires [parlementaires] laissent à penser qu'il n'a pas vocation à couvrir la recherche réalisée sur l'embryon animal. »

Suivant la même logique, le Gouvernement soutient également que l'interdiction actuelle ne porte que sur l'utilisation d'embryons humains ayant pour objectif la formation de chimère. L'article L. 2151-2 du code de la santé publique ne serait pas applicable à l'introduction de cellules d'origine humaine dans un embryon animal dès lors qu'il s'agirait d'une expérimentation conduite sur un embryon animal. Par conséquent, dans un souci de clarification, le I de l'article 17 du projet de loi prévoit que seule « la modification d'un embryon humain par adjonction de cellules provenant d'autres espèces est interdite. »

L'agence de la biomédecine a indiqué à votre commission qu'aucun protocole de recherche impliquant la création d'embryons chimériques résultant de l'adjonction de cellules embryonnaires humaines à un embryon animal n'a été autorisé à ce jour en France. Les seules recherches menées en France sur des embryons chimériques ont porté sur :

- l'adjonction, au sein d'une même espèce animale, notamment chez le lapin, de cellules d'un individu animal à un embryon d'un autre individu animal de la même espèce, avec transfert de l'embryon chez la femelle et interruption de la gestation avant la naissance, afin d'étudier la mise en place et les différents états de la pluripotence chez l'animal et de comparer les résultats avec les données disponibles chez l'homme ;

- l'adjonction de cellules souches pluripotentes induites humaines à un embryon animal. La création de ce type d'embryons chimériques est en effet juridiquement possible, dès lors que les cellules souches pluripotentes induites humaines ne rentrent pas, aujourd'hui, dans le périmètre d'action de l'agence de la biomédecine. De tels embryons ont pu être conçus in vitro à partir d'embryons de lapin ou de singes macaques, mais la durée de culture de ces embryons a été limitée à trois jours et ces derniers n'ont jamais été transférés chez la femelle.

Plus généralement, l'agence de la biomédecine explique que l'utilisation d'embryons chimériques présente deux intérêts majeurs pour la recherche :

- d'une part, elle permet l'étude du développement embryonnaire précoce ;

- d'autre part, l'utilisation d'embryons chimériques rend possible, sur le plan théorique, la formation d'un organe humain chez l'animal. Une telle approche est présentée comme constituant l'une des solutions possibles pour combler la pénurie d'organes à des fins de transplantation. Actuellement, les recherches internationales concernent essentiellement le pancréas et se limitent à la souris et le rat. Chez le mouton et le porc, les tentatives de création de chimère par adjonction de cellules humaines ont montré un très faible taux de chimérisme (proportion de cellules humaines capables de se développer par rapport au nombre de cellules animales) : une cellule humaine sur 10 000 chez le mouton, une sur 100 000 chez le porc. Dans les deux cas, la gestation a été interrompue au 28 ^e jour ^{296 ( * )} .

Ce faible taux de chimérisme ne permet pas d'envisager un développement satisfaisant à court terme. À ce jour aucune équipe de recherche française n'a d'ailleurs mené de travaux dans ce domaine, et aucune équipe de recherche dans le monde n'a donné naissance à un animal chimérique contenant des cellules humaines, bien qu'une dérogation ait été accordée cet été à une équipe japonaise.

Législation internationale sur les embryons chimériques

Pays	Loi, recommandations et commentaires	Définitions embryons	Embryon chimérique : cadre législatif
Australie	Le « Prohibition of Human Cloning for Reproduction Act » interdit, expressément, la création d'embryons chimériques par introduction de cellules animales dans un embryon humain mais pas par introduction de cellules humaines dans un embryon animal ^1 .	Embryon chimérique (a) un embryon humain dans lequel a été introduit une cellule ou tout autre composant cellulaire provenant d'un animal (b) toute chose déclarée par la loi comme étant un embryon chimérique. Embryon hybride : (a) un embryon créé par fécondation d'un ovocyte humain par du sperme animal (b) un embryon créé par fécondation d'un ovocyte animal avec du sperme humain (c) un ovocyte humain dans lequel a été introduit le noyau d'une cellule animale (d) un ovocyte animal dans lequel a été introduit le noyau d'une cellule humaine (e) toute chose déclarée par la loi comme étant un embryon hybride.	Embryons chimériques : Restrictif : embryon humain + cellules animales Permissif : embryon animal + cellules humaines. Embryons hybrides : permissif avec autorisation si culture inférieure à 14 jours Restrictif si culture au-delà de 14 jours.
Canada	La loi sur la Procréation Assistée (L.C. 2004, ch. 2) interdit la création de chimères, définies comme des embryons humains dans lesquels ont été introduites des cellules d'autres animaux ou humains. La loi n'interdit pas la création d'embryons animaux rendus chimériques par injection de cellules humaines. Cependant la principale agence de financement au Canada interdit expressément la création des deux types d'embryons chimériques2.	Embryon chimérique : a) embryon humain dans lequel a été introduite au moins une cellule provenant d'une autre forme de vie b) embryon consistant en cellules provenant de plusieurs embryons, foetus ou êtres humains (chimera).	Embryons chimériques : Restrictif pour les embryons humains auxquels on ajoute des cellules animales. Pas de restriction pour les embryons animaux auxquels on ajoute des cellules humaines mais pas autorisé par l'agence de financement de la recherche.
États-Unis	Aucune loi fédérale n'interdit la création de chimères en partie humaine. Les recherches sur l'embryon sont régulées au niveau des différents États, avec des lois locales plus ou moins permissives. Néanmoins, le NIH (« the National Institutes of Health ») a instauré, en 2015, un moratoire sur le financement fédéral des recherches impliquant des chimères humain-animal, le temps d'examiner les questions éthiques soulevées par l'introduction de cellules souches embryonnaires humaines dans un embryon animal ^3 . À l'heure actuelle, le NIH mène une enquête publique sur la possibilité de lever ce moratoire ^4 .	Pas de définition dans la loi ?	Embryons chimériques Actuellement, pas de restriction fédérale mais interdiction de financer les projets utilisant des embryons chimériques avec les fonds publics. Le NIH envisage de modifier le moratoire pour permettre le financement de projets faisant appels à des chimères créées par l'injection de cellules souches embryonnaires humaines dans un embryon animal. Les recommandations actuelles du NIH interdisent l'introduction de cellules pluripotentes humaines dans un embryon de primate et la reproduction d'animaux chimériques dont les cellules pluripotentes humaines ont pu modifier les lignées germinales ^5 . Pour la levée du moratoire, le NIH prévoit de mettre en place un comité de pilotage interne qui évaluera en détail, les recherches dans lesquelles : • Des cellules pluripotentes humaines sont introduites dans des embryons de primates non-humain jusqu'à la fin de la phase de gastrulation, • Des cellules humaines sont introduites, après la phase de gastrulation dans des mammifères non-humains (excluant les rongeurs) dans lesquels les cellules humaines pourraient contribuer significativement ou induire une modification fonctionnelle substantielle du cerveau de l'animal.
Royaume-Uni	Le « Human Fertilisation and Embryology Act 2008 » interdit, entre autres, la conservation d'un embryon humain mélangé (« admixed ») pour plus de 14 jours de culture ou au-delà de l'apparition des feuillets primitifs, ainsi que de placer un embryon humain modifié dans un animal en vue de son développement. Les embryons humains « mélangés » incluent les embryons humains altérés par l'introduction d'une ou plusieurs cellules animales, ainsi que les embryons contenant à la fois de l'ADN humain et animal dans lequel l'ADN animal n'est pas prédominant ^6 . L'académie des Sciences médicales a recommandé que certaines catégories de recherche impliquant des chimères soient soumises à l'avis d'un comité d'experts (incluant les recherches qui rendrait plus « humains » les fonctions cérébrales, le comportement ou l'apparence physique) tandis que l'académie a rejeté en bloc certaines catégories de recherche (incluant les recherches impliquant la création de chimères humains-primate non-humains avec des fonctions cérébrales apparentées à l'Homme ou la reproduction d'animaux contenant des cellules germinales humaines ^7 .	Embryon « mélangé » : a) Tout embryon créé par remplacement du noyau d'un ovocyte animal ou d'une cellule animale ou de deux pronuclei animaux avec : - deux pronuclei humains - le nucleus d'un gamète humain ou de tout autre cellule humaine ou - un gamète humain ou toute autre cellule humaine. b) Tout autre embryon créé en utilisant : - des gamètes humains et des gamètes animaux ou - un pronucleus humain et un pronucleus animal c) Un embryon humain qui a été modifié par l'introduction de toute séquence d'ADN nucléaire ou mitochondrial d'un animal dans une ou plusieurs cellules de l'embryon d) Un embryon qui a été altéré par l'introduction d'une ou plusieurs cellules animales o e) Tout embryon ne rentrant pas dans les définitions (a) à (d) qui contiennent, à la fois de l'ADN nucléaire ou mitochondrial humain et de l'ADN nucléaire ou mitochondrial animal mais dans lequel l'ADN animal n'est pas prédominant.	Embryons chimériques : Restrictif : embryon humain + cellules animales Permissif : embryon animal + cellules humaines soumis à autorisation par le Secretary of State for the Home Office en application du Animals (Scientific Procedures) Act 1986. L'académie des sciences médicales recommande des restrictions pour certaines recherches.
Japon	Selon la loi « Act on Regulation of Human Cloning Techniques »), les embryons chimériques, humain-animal, peuvent uniquement être cultivés jusqu'à l'apparence des feuillets primitifs. Ils ne peuvent pas être transférés dans un utérus animal ou humain ^8 . Le comité japonais d'expert en bioéthique a recommandé l'allègement de ces restrictions et de limiter les pratiques interdites à la création d'un cerveau humain chez l'animal et de chimères humain-primate non-humain ^9 .	Embryon chimérique humain-humain : Tous les embryons suivants (incluant chaque embryon produit successivement par séparation simple ou multiple du dit embryon) : a) Un embryon résultant de l'agrégation de deux ou plusieurs embryons humains fécondés, d'embryons fragmentés, d'un transfert nucléaire d'embryon humain ou d'une cellule somatique humaine. b) Un embryon humain produit par l'agrégation d'un embryon humain fécondé, d'un embryon humain fragmenté, d'un transfert nucléaire d'un embryon humain ou d'une cellule somatique humaine. Embryon hybride humain-Animal : Tous les embryons suivants (incluant chaque embryon produit successivement par séparation simple ou multiple du dit embryon) : a) Un embryon produit par une fécondation entre une cellule germinale humaine et une cellule germinale animale b) Un embryon produit par la fusion d'un ovocyte énucléé humain ou animal avec un embryon au stade une cellule décrit en (a) ou avec une cellule embryonnaire ayant le noyau d'un embryon décrit en (a). Embryon clone humain-animal : Tous les embryons suivants (incluant chaque embryon produit successivement par séparation simple ou multiple du dit embryon) : a) Un embryon produit par la fusion d'un ovocyte animal énucléé avec une cellule somatique humaine ou un embryon humain fécondé, ou un embryon humain fragmenté, ou un transfert nucléaire d'un embryon humain ou d'un embryon humain au stade une cellule provenant d'un transfert nucléaire d'une cellule somatique humaine, ou d'un embryon chimérique humain-humain. b) Un embryon produit par la fusion d'un ovocyte humain énucléé avec un embryon au stade une cellule décrit en (a) ou une cellule embryonnaire avec un noyau d'un embryon décrit en (a). Embryon chimérique humain-animal : Tous les embryons ci-dessous qui ne sont pas des embryons chimériques humain-humain, des embryons animaux ou des embryons chimériques animal-humain (incluant chaque embryon produit successivement par séparation simple ou multiple du dit embryon) : a) Un embryon produit par l'agrégation de deux ou plus embryons (incluant un embryon produit par agrégation d'un embryon et d'une cellule somatique ou embryonnaire). b) Un embryon produit par agrégation d'un embryon et d'une cellule somatique ou embryonnaire. c) Un embryon produit par la fusion d'une cellule embryonnaire contenant le noyau d'une cellule d'un embryon listé en (a) et (b) et un ovocyte énucléé humain ou animal.	Embryons issus d'un transfert nucléaire d'une cellule somatique humaine, embryons hybrides humain-animal, embryon clone humain-animal, embryon chimérique humain-animal : Permissif : embryon animal + cellules humaines in vitro jusqu'à l'apparition des feuillets primitifs ^8 . Interdiction de transfert dans un utérus humain ou animal. Une seule dérogation pour les recherches concernant la production d'organes dérivant de cellules humaines transplantables chez l'homme ^10 . Cette restriction devrait être allégée si le législateur suit les recommandations du comité japonais d'expert en bioéthique ^9 .
Allemagne	La loi allemande sur la protection de l'embryon de 1990 interdit la création d'embryons hybrides ou chimériques ^11 . Le conseil allemand d'éthique recommande en plus d'interdire dans la loi de protection de l'embryon d'autres recherches sur les chimères (incluant l'interdiction de transfert d'embryons animaux chez l'humain, l'interdiction d'insérer du matériel animal dans les cellules germinales humaines et l'interdiction de création de chimères capables de former des gamètes humaines) ^12 . Le conseil d'éthique recommande aussi de modifier la loi sur le bien-être animal pour interdire l'ajouter de cellules nerveuses humaines dans le cerveau des grands singes ^12 .	Embryon chimérique ou hybride : Embryon créé en : 1) fusionnant des embryons ayant un matériel génétique différent avec au moins une cellule d'un embryon humain 2) fusionnant un embryon humain avec une cellule contenant un matériel génétique différent du sien 3) fécondant un ovocyte humain avec le sperme d'un animal ou en fécondant un ovocyte animal avec le sperme d'un homme dans le but de générer un embryon capable de se développer.	Embryons chimériques ou hybrides : Restrictif : interdiction de créer des embryons chimériques N.B : L'Allemagne interdit les recherches sur l'embryon humain. Permission uniquement d'importer des cellules souches embryonnaires humaines dérivées avant mai 2007.
France	Loi de bioéthique 2011. La création d'embryons chimériques et transgéniques est interdite.		Embryons chimériques Restrictif : interdit.
Suisse	L'article 36 du « Reproductive MedicineAct » du 18 décembre 1998 interdit la création d'embryons chimériques à partir de cellules embryonnaires ^13 . Cependant, le texte de loi n'interdit pas la création d'embryons chimériques à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines injectées dans un embryon animal.	Embryon : Représente la descendance depuis la fusion des noyaux cellulaires (caryogamie) jusqu'à la fin du développement des organes. Embryon chimérique : La formation d'une chimère signifie la fusion de cellules totipotentes provenant de deux ou plus embryons génétiquement différents. Les cellules embryonnaires sont totipotentes si elles sont capables de se différencier en n'importe quel type cellulaire du corps.	Embryons chimériques : Restrictif à partir de cellules souches embryonnaires humaines. Possible à partir de cellules souches pluripotentes induites.
Recommanda-tions internationales	La société internationale de recherche sur les cellules souches « The International Society for Stem Cell Research (ISSCR) » recommande d'interdire les recherches concernant des chimères en parties humaines si elles impliquent la reproduction de chimères humain-animal ayant la capacité de former des gamètes humains ^14 . L'ISSCR recommande aussi que les recherche impliquant un chimérisme aussi bien au niveau du système nerveux central que des lignées germinales soient soumises au contrôle d'un comité spécialisé qui évaluera les questions de bien-être animal.

¹ Health. Prohibition of Human Cloning for Reproduction Act 2002 [Internet]. Disponible sur: http://www.legislation.gov.au/Details/C2017C00306

² Branch LS. Consolidated federal laws of canada, Assisted Human Reproduction Act [Internet]. 2019. Disponible sur: https://laws-lois.justice.gc.ca/eng/acts/a-13.4/

³ NOT-OD-15-158: NIH Research Involving Introduction of Human Pluripotent Cells into Non-Human Vertebrate Animal Pre-Gastrulation Embryos. Disponible sur: https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-OD-15-158.html

⁴ NOT-OD-16-128: Request for Public Comment on the Proposed Changes to the NIH Guidelines for Human Stem Cell Research and the Proposed Scope of an NIH Steering Committees Consideration of Certain Human-Animal Chimera Research. Disponible sur: https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-OD-16-128.html

⁵ Pullen LC. NIH to Lift Moratorium on Chimera Research Funding. Am J Transplant. 2016;16(12):3311?2.

⁶ Participation E. Human Fertilisation and Embryology Act 2008 [Internet]. Disponible sur: https://www.legislation.gov.uk/ukpga/2008/22/contents

⁷ Ethics of animal-human chimera the Academy of Medical Sciences (UK).

⁸ Japanese Law Translation - [Law text] - Act on Regulation of Human Cloning Techniques [Internet]. Disponible sur: http://www.japaneselawtranslation.go.jp/law/detail_header/?id=112&vm=2&re=02

⁹ Mizuno H, Akutsu H, Kato K. Ethical acceptability of research on human-animal chimeric embryos: summary of opinions by the Japanese Expert Panel on Bioethics. Life Sci Soc Policy. 22 ^nd December 2015;11(1):15.

¹⁰ Japanese Guidelines for Handling of Specified Embryos. 2001.

¹¹ German Embryo Protection Act (October 24 ^th , 1990): Gesetz zum Schutz von Embryonen (Embryonenschutzgesetz-ESchG). Hum Reprod. 1 avr 1991;6(4):605?6.

¹² German ethics council, Human-animal mixtures in research, Opinion, September 27 ^th , 2011.

¹³ Suisse CC 810.11 Federal Act of 18 December 1998 on Medically Assisted Reproduction (Reproductive Medicine Act, RMA) [Internet]. Disponible sur: https://www.admin.ch/opc/en/classified-compilation/20001938/index.html

¹⁴ ISSCR: Guidelines for Stem Cell Research [Internet]. Disponible sur: http://www.isscr.org/membership/policy/2016-guidelines/guidelines-for-stem-cell-research-and-clinical-translation

Source : Agence de la biomédecine

II - Les modifications adoptées par l'Assemblée nationale

Si aucun amendement n'a été formellement adopté par l'Assemblée nationale à l'article 17 du projet de loi, une modification légistique opérée à son dernier alinéa a pour conséquence de modifier la portée de cet alinéa par rapport au texte initial du projet de loi.

III - La position de la commission : encadrer la création d'embryons chimériques d'origine animale

• La correction d'une erreur matérielle

Si l'Assemblée nationale n'a pas adopté d'amendement à l'article 17 du projet de loi, il a néanmoins été procédé à une réécriture du dernier alinéa de l'article pour des raisons vraisemblablement légistiques. Il est désormais prévu qu'au dernier alinéa de l'article 16-4 du code civil le mot « génétiques » soit supprimé. Or le dernier alinéa de l'article 16-4 du code civil comprend deux occurrences du mot « génétiques », l'une après le mot « maladies », l'autre après le mot « caractères ».

Le projet de loi initial ne visait que la suppression du mot « génétiques » après le mot « maladies » afin de permettre l'extension des recherches recourant aux techniques d'édition génomique à des fins de prévention, de diagnostic et de traitement pour toutes les maladies, et pas seulement les maladies génétiques. En revanche, il n'était pas prévu de modifier les dispositions selon lesquelles, en dehors de ces recherches, « aucune transformation ne peut être apportée aux caractères génétiques dans le but de modifier la descendance de la personne. »

En conséquence, votre commission a adopté un amendement tendant à corriger cette erreur matérielle et à maintenir le principe selon lequel les caractères génétiques ne peuvent être modifiés lorsqu'ils sont transmissibles aux générations suivantes (amendement COM-204 du rapporteur).

• L'indispensable encadrement des recherches conduisant à la création d'embryons chimériques d'origine animale

Si le projet de loi opère une clarification de l'interdit en matière de création d'embryons chimériques, en prohibant l'insertion de cellules provenant d'autres espèces dans un embryon humain, il ouvre en revanche pleinement la voie aux recherches conduisant à la création d'embryons chimériques à partir d'embryons animaux auxquels seraient ajoutées des cellules d'origine humaine. Dans son avis sur le projet de loi, le Conseil d'État relève ainsi que le texte proposé « ne traite pas des enjeux que peut soulever l'adjonction, à l'inverse, de cellules d'origine humaine, en particulier de cellules pluripotentes, au sein d'un embryon animal, susceptibles pourtant de soulever des questionnements éthiques soulignés notamment par le CCNE dans son avis n° 129 préalable à la présente révision de la loi de bioéthique. »

Dans son avis n° 129, le CCNE estime en effet qu'« un encadrement semble néanmoins nécessaire, en particulier si les embryons chimériques sont transférés chez des femelles et donnent naissance à des animaux chimères avec le risque, chez le gros animal, que les cellules humaines se développent et induisent certaines caractéristiques humaines (morphologiques, neurologiques). » Deux paramètres doivent ainsi faire l'objet d'une attention particulière afin de prévenir la conception d'organismes qui, au cours de leur développement, présenteraient des caractéristiques propres à l'espèce humaine et remettraient en question la « ligne rouge » du franchissement de la barrière des espèces :

- le taux de « chimérisme » doit être maintenu à un niveau inférieur à un seuil au-delà duquel la contribution des cellules d'origine humaine au développement embryonnaire serait jugée excessive, sauf à courir le risque d'une « humanisation » de l'organisme ainsi créé ;

- la gestation doit être interrompue avant que le développement du cerveau n'atteigne un stade pour lequel il existerait un risque de propagation des cellules d'origine humaine dans le corps de l'animal et, le cas échéant, dans le cerveau de l'animal (par exemple, au niveau des neurones). De même, l'interruption de cette gestation apparaît incontournable pour prévenir l'émergence chez l'animal de caractéristiques phénotypiques humaines.

Votre commission a adopté un amendement COM-200 du rapporteur visant à rétablir l'interdiction de la création d'embryons chimériques. L'amendement prévoit néanmoins une dérogation pour les recherches conduites à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPS) : comme ces cellules font désormais l'objet d'un encadrement inséré dans le chapitre consacré aux recherches sur l'embryon et les cellules souches embryonnaires humaines, l'interdiction de la création d'embryons chimériques s'appliqueraient aux embryons chimériques constitués par l'adjonction d'iPS humaines à des embryons animaux, alors que des embryons chimériques de ce type sont aujourd'hui possibles au regard du droit en vigueur.

La commission ayant encadré la création de tels embryons chimériques en modifiant l'article 15 du projet de loi, il est opéré, à l'article L. 2151-2 du code de la santé publique, un renvoi aux nouvelles dispositions de l'article L. 2151-7 du même code consacré aux recherches sur les cellules iPS qui posent les conditions suivantes pour la création d'embryons chimériques par l'adjonction de cellules iPS à un embryon animal :

- l'interruption obligatoire de la gestation au terme d'un délai approuvé par l'agence de la biomédecine en fonction de la durée gestationnelle propre à l'espèce animale, mais aussi au regard du stade de développement embryonnaire ou foetal afin de prévenir les risques d'« humanisation » (liés à la propagation de cellules d'origine humaine dans le reste de l'organisme animal) ;

- la proportion de cellules d'origine humaine introduites dans l'embryon animal ne doit pas dépasser un seuil approuvé par l'agence de la biomédecine, qui ne pourra en tout état de cause être supérieure à 50 %. Cette dernière condition doit permettre de s'assurer que les cellules d'origine humaine ne contribuent pas au développement embryonnaire ou foetal au point que l'embryon ne puisse plus être considéré comme un embryon animal.

La commission a adopté cet article ainsi modifié.

Article 18
Développement des « passerelles soin/recherches »
par l'utilisation facilitée d'échantillons conservés à d'autres fins

Cet article définit les conditions dans lesquelles il peut être procédé à un examen des caractéristiques génétiques d'une personne à partir d'échantillons biologiques prélevés sur cette personne initialement à d'autres fins, dans un souci de conciliation du respect des droits des personnes dont sont issues ces échantillons et du développement de la recherche, notamment dans le domaine génomique.

La commission spéciale a adopté un amendement tendant à sécuriser les droits que les personnes, dont les échantillons peuvent faire l'objet d'examens génétiques dans le cadre d'une recherche scientifique, tiennent du RGPD en matière de protection de leurs données à caractère personnel.

I - Le dispositif proposé

Par dérogation au principe du consentement préalable et exprès pour tout examen des caractéristiques génétiques d'une personne ^{297 ( * )} , l'article L. 1131-1-1 du code de la santé publique prévoit aujourd'hui la possibilité qu'un tel examen soit réalisé à des fins de recherche scientifique à partir d'éléments du corps de la personne prélevés à d'autres fins ^{298 ( * )} , à la condition que la personne, dûment informée du projet de recherche, n'ait pas exprimé son opposition. L'obligation d'information n'est néanmoins pas applicable en cas d'impossibilité de retrouver la personne : dans ce cas, un comité de protection des personnes s'assure que la personne ne s'était pas opposée à l'examen de ses caractéristiques génétiques et émet un avis sur l'intérêt scientifique de la recherche.

Dans un contexte de multiplication des projets de recherche requérant l'utilisation de données massives génomiques, le CCNE préconise, dans son avis n° 129, « la rédaction de consentements éclairés élargis qui mentionnent de façon explicite les objectifs de la collecte des données en ne ciblant plus une maladie donnée (celle pour laquelle la personne participe initialement) mais un ensemble de projets de recherche qui recevront des accords de comités d'éthique. »

Dans son étude de juin 2018299 ( * ), le Conseil d'État évoque, pour sa part, différentes pistes, dont celle envisageant la mise en place d'un consentement par délégation dans le cadre duquel, « une fois le consentement initial obtenu pour une finalité précise, la possibilité de réutiliser les données de l'individu serait subordonnée à l'avis d'un « courtier honnête » (à l'instar du CPP consulté pour l'application de l'article L. 1131-1-1 du code de la santé publique lorsque la personne concernée ne peut être retrouvée) et au respect par le protocole de recherche d'exigences renforcées (qualité scientifique, rigueur éthique, etc.). » Le Conseil d'État ne tranche pas, toutefois, entre un consentement réinterrogé à chaque réutilisation pour un nouveau projet de recherche ou un consentement par délégation.

S'il ne va pas jusqu'à mettre en place un mécanisme de consentement élargi ou de consentement par délégation, l'article 18 du projet de loi assouplit les conditions de mise en oeuvre de l'obligation d'information de la personne par le responsable de la recherche.

Le I de l'article 18 du projet de loi procède ainsi à une réécriture des dispositions de l'actuel article L. 1131-1-1 ^{300 ( * )} du code de la santé publique qui devient un nouvel article L. 1130-5 du même code. Ce nouvel article précise les modalités dérogatoires de consentement applicables à la réalisation d'examen des caractéristiques génétiques entrepris à des fins de recherche à partir d'échantillons biologiques prélevés à d'autres fins et permet de renforcer l'information de la personne en cas de découverte, à l'occasion de cet examen, d'anomalies génétiques susceptibles d'être à l'origine d'une affection justifiant des mesures de prévention ou de soins.

Est maintenu, au I dudit article L. 1130-5, le principe selon lequel, par dérogation à l'exigence d'un consentement préalable et exprès, l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne peut être réalisé dans le cadre d'une recherche scientifique à partir d'éléments du corps de cette personne prélevés initialement à d'autres fins à la condition que :

- la personne ait été dûment informée du « programme de recherche » au sens de l'article L. 1243-3 du code de la santé publique. La notion de programme de recherche recouvre un champ d'activités de recherche plus large qu'un projet de recherche qui correspond, en règle générale, à un protocole de recherche bien déterminé. Le II de l'article 18 du projet de loi modifie en effet l'article L. 1243-3 précité afin de définir un programme de recherche comme « un ensemble d'activités de recherche organisées en vue de faciliter et d'accélérer les découvertes dans un domaine scientifique déterminé, défini par un organisme exerçant des activités de recherche ou en assurant la promotion » ;

- la personne n'ait pas exprimé son opposition.

Le périmètre du consentement, par absence d'opposition, de la personne à la réalisation d'examens de ses caractéristiques génétiques est ainsi élargi au champ du programme de recherche qui peut englober plusieurs projets ou protocoles de recherche. Le IV du nouvel article L. 1130-5 du code de la santé publique précise que cette dérogation au régime du consentement préalable et exprès en matière d'examens génétiques n'est pas applicable aux recherches dont la publication des résultats est susceptible de permettre la levée de l'anonymat des personnes concernées.

La CNIL note, dans son avis sur le projet de loi, que cette disposition tend à assouplir la réglementation actuelle qui exclut du régime dérogatoire au consentement les recherches dont les résultats, et pas seulement leur publication, pourraient être ré-identifiants ^{301 ( * )} .

Le II de l'article L. 1130-5 du code de la santé publique introduit, en outre, un dispositif d'information de la personne en cas de découverte incidente, dans le cadre de la recherche, d'une anomalie génétique susceptible de mesures de prévention ou de soins. Dans ce cas de figure, il reviendra au responsable de la recherche ou au médecin détenteur de l'identité de la personne d'informer la personne de l'existence d'une information médicale la concernant et de l'inviter à se rendre à une consultation chez un médecin qualifié en génétique, à la condition que la personne ne se soit pas préalablement opposée à la transmission de cette information.

Le III de l'article L. 1130-5 du code de la santé publique détermine les situations dans lesquelles l'opposition ne peut être manifestée par la personne ou dans lesquelles la personne ne peut être informée du programme de recherche :

- lorsque la personne est mineure, l'opposition sera exprimée par les détenteurs de l'autorité parentale, c'est-à-dire les parents ou le tuteur ;

- lorsque la personne fait l'objet d'une mesure de protection juridique avec représentation à la personne, elle exprimera seule son opposition, le cas échéant assistée de la personne chargée de la mesure de protection ;

- lorsqu'il est impossible au responsable de la recherche de procéder à l'information de la personne, soit que celle-ci ne peut être retrouvée par le responsable de la recherche, soit qu'elle est décédée ou qu'elle est hors d'état d'exprimer sa volonté, il appartiendra à un comité de protection des personnes de confirmer l'impossibilité d'informer la personne et déterminera dans ce cas s'il peut être procédé à l'examen des caractéristiques génétiques de la personne, au regard de la pertinence éthique et scientifique de la recherche.

Un décret simple précisera les modalités d'information des personnes concernées et les modalités d'expression de leur opposition.

Outre la définition de la notion de « programme de recherche », le II de l'article 18 du projet de loi précise, à l'article L. 1243-3 du code de la santé publique relatif aux conditions d'utilisation en recherche des collections d'échantillons biologiques, que le ministre chargé de la recherche et le directeur général de l'agence régionale de santé ayant autorité sur l'organisme de recherche pourront solliciter de ce dernier la transmission de toute information permettant de garantir que les activités sont bien poursuivies dans le respect de la législation, notamment en matière d'obligation d'information de la personne et de vérification de l'absence d'opposition de celle-ci.

Par coordination, le III de l'article 18 du projet de loi met en cohérence les dispositions de l'article 75 de la loi du 6 janvier 1978 ^{302 ( * )} , dite « Informatique et libertés », avec les nouvelles dispositions applicables en matière d'examen des caractéristiques génétiques dans le cadre d'une recherche scientifique.

II - Les modifications adoptées par l'Assemblée nationale

Outre des amendements rédactionnels et de coordination, l'Assemblée nationale a modifié l'article 18 du projet de loi afin de préciser que seul le médecin détenteur de l'identité de la personne sera tenu de porter à la connaissance de celle-ci l'existence d'une information médicale la concernant en cas de découverte d'une anomalie génétique pouvant être responsable d'une affection justifiant des mesures de prévention ou de soins. En effet, l'alerte de la personne sur l'existence d'une information de ce type ne peut également être confiée au responsable de la recherche qui ne détient pas l'identité de la personne.

III - La position de la commission

• Sécuriser les droits que les personnes tiennent du RGPD en matière de protection de leurs données à caractère personnel

Dans son avis ^{303 ( * )} du 11 juillet 2019 sur le projet de loi, la CNIL relève que l'opposition de la personne à l'examen de ses caractéristiques génétiques dans le cadre d'une recherche pourra s'exprimer, aux termes du nouvel article L. 1130-5 du code de la santé publique, sans forme tant qu'il n'y a pas eu d'intervention sur l'élément concerné dans le cadre de la recherche. Interrogé sur la portée de cette disposition, le Gouvernement a confirmé que le droit d'opposition ne s'exercerait que sur la réalisation de l'examen des caractéristiques génétiques et non sur le traitement des données associées au prélèvement ou produites ultérieurement après son analyse.

Or la CNIL souligne que « le droit d'opposition prévu à l'article 21 du RGPD ainsi que le droit à l'effacement prévu par l'article 17 du RGPD sont applicables dans les conditions prévues par le RGPD, et ce, même après manipulation. Elle demande que des précisions soient apportées en ce sens dans le projet. » L'article 17 du RGPD reconnaît en effet à toute personne un droit à l'effacement de ses données à caractère personnel (« droit à l'oubli »), notamment lorsqu'elle entend retirer son consentement au traitement desdites données ou lorsqu'elle souhaite exercer son droit d'opposition en application de l'article 21 du RGPD, lequel droit d'opposition peut s'exercer « à tout moment, pour des raisons tenant à sa situation particulière ».

Des situations permettant au responsable de la recherche de poursuivre le traitement des données à caractère personnel en dépit de l'exercice d'un droit d'effacement ou d'un droit d'opposition postérieur à la réalisation de l'examen génétique, sont néanmoins envisagées par le RGPD : il pourrait s'agir notamment de traitements nécessaires aux fins de médecine préventive ou de médecine du travail, ou encore de traitements répondant à des motifs d'intérêt public en matière de santé publique (comme la prévention des menaces sanitaires transfrontalières ou la sécurité des produits de santé).

Dans un souci de clarification, votre commission a adopté un amendement tendant à préciser que le droit d'opposition dont dispose la personne pour la réalisation de l'examen de ses caractéristiques génétiques dans le cadre d'une recherche, et qui peut s'exercer tant que l'examen n'a pas été réalisé, est distinct des droits qu'elle tient des articles 17 et 21 du RGPD en matière d'utilisation des données à caractère personnel qui pourraient découler de cet examen (amendement COM-206 du rapporteur).

Dans la mesure où le recours aux tests génomiques complets, grâce au séquençage à haut débit, s'intensifie, notamment dans le cadre de la recherche scientifique, et dès lors que ces tests présentent un risque accru de ré-identification, il semble nécessaire de s'assurer que les personnes pourront exercer, postérieurement à la réalisation de l'examen des caractéristiques génétiques, leur droit à l'effacement de données potentiellement ré-identifiantes ou leur droit d'opposition à l'utilisation de ces données tant que les résultats de la recherche n'ont pas été publiés.

• Garantir les droits des personnes hors d'état d'exprimer seules leur volonté

Dans son avis précité sur le projet de loi, la CNIL s'est également interrogée sur le fait que, parmi les situations dans lesquelles l'impossibilité d'information de la personne sur le projet de recherche peut être établie a priori , sont envisagés par le projet de loi non seulement les cas où la personne a été perdue de vue ou est décédée mais aussi le cas où la personne est hors d'état d'exprimer sa volonté. Or ce dernier cas recouvre des situations pour lesquelles une information des personnes susceptibles de défendre les intérêts de la personne reste possible : dans ce cas, le droit d'opposition pourrait être exercé par délégation par la personne de confiance ou, à défaut, la famille ou l'entourage de la personne, comme cela est prévu par le droit en vigueur.

En effet, l'article L. 1131-1- du code de la santé publique dispose, à l'heure actuelle, que « lorsque la personne est un majeur hors d'état d'exprimer son consentement et ne faisant pas l'objet d'une tutelle, l'opposition est exprimée par la personne de confiance prévue à l'article L. 1111-6, à défaut de celle-ci, par la famille ou, à défaut, par une personne entretenant avec l'intéressé des liens étroits et stables. »

Le Gouvernement indique que le recours à la personne de confiance n'a pas été retenu parce qu'il n'est pertinent que pour des situations que la personne a pu anticiper et vis-à-vis desquelles elle a pu exprimer une volonté, la personne de confiance n'étant censée que rendre compte de cette volonté déjà exprimée ^{304 ( * )} . Or, le consentement recherché à l'article 18 du projet de loi n'est pas un consentement général, in abstracto , mais un consentement à l'examen des caractéristiques génétiques dans le cadre d'un programme de recherche donné dont les tenants et aboutissants seront exposés à la personne concernée par le consentement. Par définition, ce type de consentement ne peut être couvert par une volonté ou un refus général précédemment exprimé. Le Gouvernement estime donc, dans le cas des personnes hors d'état d'exprimer leur volonté, que le renvoi au CPP est plus adapté.

En revanche, il est prévu par le projet de loi que la personne faisant l'objet d'une mesure de protection juridique, avec représentation à la personne, exprime seule son opposition, moyennant le cas échéant l'assistance de la personne chargée de la mesure de protection. Toutefois, peuvent se présenter des situations dans lesquelles la personne faisant l'objet d'une mesure de protection juridique n'est pas en capacité de prendre seule des décisions relatives à sa personne, auquel cas il sera considéré qu'elle est hors d'état d'exprimer seule sa volonté et que la recherche sera alors soumise à l'avis du comité de protection des personnes.

Par conséquent, votre commission a adopté un amendement COM-207 du rapporteur de clarification rédactionnelle tendant à préciser que la personne faisant l'objet d'une mesure de protection juridique exprime seule son opposition « dans la mesure où son état le permet », en cohérence avec les dispositions de l'article 459 du code civil ^{305 ( * )} .

• Votre commission a également adopté un amendement permettant de mentionner qu'une découverte incidente d'anomalie génétique à l'occasion d'un examen génétique réalisé dans le cadre d'une recherche scientifique peut bénéficier aux membres de la famille de la personne et non uniquement à la personne concernée (amendement COM-55 de Jacques Bigot).

• Enfin, votre commission a adopté un amendement d'harmonisation rédactionnelle et de coordination (amendement COM-205 du rapporteur).

La commission a adopté cet article ainsi modifié.

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* ²⁹⁵ Conseil d'État, Révision de la loi de bioéthique : quelles options pour demain ? , étude à la demande du Premier ministre adoptée en assemblée générale le 28 juin 2018.

* ²⁹⁶ Compte tenu des restrictions applicables en la matière aux États-Unis.

* ²⁹⁷ Posé par l'article 16-10 du code civil.

* ²⁹⁸ Des échantillons biologiques ont en effet pu être prélevés à l'issue de soins médicaux ou dans le cadre de recherches cliniques.

* ²⁹⁹ Conseil d'État, Révision de la loi de bioéthique : quelles options pour demain ? , étude à la demande du Premier ministre adoptée en assemblée générale le 28 juin 2018.

* ³⁰⁰ L'article 9 du projet de loi prévoit que l'article L. 1131-1-1 du code de la santé publique est désormais consacré aux modalités de transmission d'une information d'ordre médical entre des personnes dont le lien de filiation biologique a été rompu (tiers donneur et personne née d'un don).

* ³⁰¹ La CNIL considère ainsi que le droit en vigueur semble écarter du dispositif dérogatoire au consentement les examens génétiques présentant un risque de ré-identification élevé, comme les séquençages complets du génome.

* ³⁰² Loi n° 78-17 du 6 janvier 1978 relative à l'informatique, aux fichiers et aux libertés.

* ³⁰³ Délibération n° 2019-097 du 11 juillet 2019 portant avis sur un projet de loi relatif à la bioéthique.

* ³⁰⁴ Art. L. 1111-6 du code de la santé publique : « Elle rend compte de la volonté de la personne. »

* ³⁰⁵ « [...] La personne protégée prend seule les décisions relatives à sa personne dans la mesure où son état le permet.

Lorsque l'état de la personne protégée ne lui permet pas de prendre seule une décision personnelle éclairée, le juge ou le conseil de famille s'il a été constitué peut prévoir qu'elle bénéficiera, pour l'ensemble des actes relatifs à sa personne ou ceux d'entre eux qu'il énumère, de l'assistance de la personne chargée de sa protection. [...] »