II. LA FRANCE RISQUE DE PERDRE SA PLACE : LA LEGISLATION EST CONFUSE ET LACUNAIRE ET ELLE NE GARANTIT PAS LA SECURITE SANITAIRE
A. LES CHERCHEURS DOIVENT AFFRONTER UN VÉRITABLE « PARCOURS DU COMBATTANT », SANS QUE LES PATIENTS ET LA SOCIÉTÉ SOIENT PROTÉGÉS CONTRE LES RISQUES SANITAIRES
1. Les enjeux de la réglementation des essais : le développement des thérapies génique et cellulaire
La réglementation des essais de thérapies génique et cellulaire est très importante pour les chercheurs, pour les malades, pour les comités consultatifs de protection des personnes et pour la société toute entière. Elle conditionne le développement de ces thérapies.
a) Pour les chercheurs
Pour les chercheurs qui mettent en oeuvre ces essais, la réglementation détermine à la fois :
- les lieux de recherche;
- les investigateurs habilités à entreprendre les recherches;
- les modalités de réalisation des essais;
- le temps passé à se soumettre à des procédures administratives et, le cas échéant, le temps perdu par rapport à des chercheurs « concurrents » dans d'autres pays.
Dans la mesure où les thérapies génique et cellulaire se situent encore, pour l'essentiel, au stade expérimental, la réglementation des essais est déterminante pour leur développement.
En effet, les chercheurs ont besoin d'un cadre juridique simple, lisible et sûr, quel que soit l'organisme ou établissement au sein duquel ils exercent leur activité.
Lorsqu'il s'agit d'un laboratoire pharmaceutique de dimension internationale, il est clair que les décisions de localisation des recherches et des essais sont influencées par la qualité ou l'absence de qualité du cadre juridique.
b) Pour les malades et au regard de la protection des personnes
Pour les malades, l'introduction des thérapies génique et cellulaire dans le champ des thérapeutiques disponibles représente un fabuleux espoir.
En effet, ces thérapies s'adressent pour l'instant à des maladies génétiques ou acquises dont le pronostic est grave ou fatal et pour lesquelles il n'existe pas d'alternative thérapeutique efficace. Il est fait référence ici, non seulement à des maladies génétiques très graves dont sont souvent victimes des enfants, mais aussi au cancer. Comment en outre ne pas espérer que la thérapie génique puisse, un jour, guérir le SIDA ?
Pour les patients victimes de ces maladies, la réglementation des essais conditionne :
- l'accès aux essais ;
- le degré de risque encouru ;
- les conditions d'information du malade et les modalités d'expression du consentement ;
- l'existence ou non d'un suivi médical.
Les essais de thérapie génique et de thérapie cellulaire constituent des « essais ou expérimentations organisés et pratiqués sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ». Ils entrent donc pleinement dans le champ de compétence des comités consultatifs de protection des personnes et sont soumis aux dispositions du Livre II bis du code de la santé publique.
Ces essais présentent des caractéristiques particulières qui constituent des enjeux importants pour le fonctionnement des comités consultatifs de protection des personnes.
Les principales caractéristiques de ces essais ont trait :
- à leur grande technicité ;
- aux risques encourus, non seulement par le malade mais aussi par le personnel soignant et par l'environnement ;
- au fait qu'ils s'adressent principalement à des patients atteints d'une maladie au pronostic grave ou fatal.
• Première spécificité : la grande technicité des essais .
Lorsqu'à été conçu le Livre II bis du code de la santé publique, ses auteurs ont absolument souhaité que les comités fussent non spécialisés. Il ne fallait, ni que les comités soient composés majoritairement de médecins, ni qu'ils soient spécialisés dans telle ou telle discipline.
Cette non-spécialisation est, non seulement une garantie d'indépendance des avis rendus par les comités, mais constitue en outre une très grande richesse qui est un gage de qualité.
Lorsque, par la loi du 25 juillet 1994, quelques corrections ont été apportées au dispositif législatif initial, ce choix de non-spécialisation a été confirmé.
Il ne doit pas être remis en cause, même pour des essais aussi techniques que les essais de thérapie génique ou de thérapie cellulaire.
Cependant, les membres des comités doivent se plier à leurs spécificités.
Ainsi, pour comprendre la finalité et la méthodologie de l'essai, il est nécessaire, non seulement d'acquérir un vocabulaire nouveau, mais aussi de faire preuve d'un grand sens d'adaptation intellectuelle pour se détacher des schémas traditionnels. Cet effort d'adaptation concerne tout le monde, y compris les médecins.
Les membres de comités qui ont été entendus par de la mission d'information et qui ont eu à connaître des protocoles de thérapie génique ont mis en évidence certaines méthodes de travail, qui ne sont pas toujours spécifiques à ce type d'essai, mais ont paru particulièrement appropriées :
- tout d'abord, ils sont insisté sur la nécessité d'une formation des membres des comités;
- ils ont ensuite indiqué qu'ils avaient soumis les protocoles à deux rapporteurs, l'un spécialisé dans la pathologie concernée et un non-médecin (en l'occurrence un juriste) ;
- ils ont enfin auditionné, pendant plusieurs heures, le chercheur qui souhaitait réaliser le protocole.
Dans la mesure où les comités doivent apprécier les conditions de validité de la recherche au regard de la protection des personnes, leurs membres ont pris connaissance des avis des commissions scientifiques intervenus sur ces protocoles.
• Deuxième spécificité : la gravité des risques encourus .
Une seconde spécificité des recherches en thérapie génique ou en thérapie cellulaire est l'importance des risques encourus et la difficulté de les apprécier.
Ces risques sont graves et concernent le patient, le personnel soignant et l'environnement.
Ils sont, dans une certaine mesure, indéterminés, surtout à long terme : en l'absence de recul suffisant, les possibles effets pour les patients d'une thérapie génique utilisant, par exemple, des vecteurs viraux, à échéance de dix ou vingt ans ne sont pas encore connus. Cette gravité et cette indétermination du risque doivent inciter les comités, non seulement à une grande prudence, mais aussi à utiliser la possibilité d'exigence d'un suivi qui leur a été offerte par la loi du 25 juillet 1994 .
L'article L. 209-12-1 nouveau du code de la santé publique dispose en effet que « le comité consultatif de protection des personnes peut émettre (...) un avis favorable à la réalisation d'une recherche sous réserve de la transmission d'informations complémentaires par l'investigateur pendant le déroulement de celle-ci ».
Le même article précise qu'« à la suite de cette transmission, le comité peut maintenir ou modifier son avis ».
Il ne s'agit pas, pour les comités, de se substituer à l'autorité administrative dans les compétences qui sont les siennes pour suspendre ou interdire une recherche, mais de protéger la santé à venir des malades .
La gravité des risques encourus pose également le problème de la sortie prématurée de l'essai.
L'article L. 209-9 précise en effet que l'investigateur a fait connaître au patient les risques prévisibles de la recherche, y compris si elle est arrêtée avant son terme. Il indique également que la personne qui se prête à une recherche biomédicale peut « retirer son consentement à tout moment sans encourir aucune responsabilité ».
Que se passe-t-il eu égard aux possibles contaminations, si un malade entré dans un essai de thérapie génique décide subitement de retirer son consentement ? Il convient de dissocier deux éléments :
- la participation à la recherche,
- les risques de contamination.
Un patient qui décide de se retirer d'un essai de thérapie génique peut le faire. Il n'encourt aucune responsabilité vis-à-vis du promoteur ou de l'investigateur. L'arrêt de la recherche lui fait peut-être encourir personnellement certains risques, dont il aura été préalablement informé en vertu de l'article L. 209-9.
Ce patient peut toutefois être contaminant, et sa sortie d'un site confiné peut faire courir des risques aux autres.
Le fait que ce risque soit la conséquence de la participation à la recherche ne change rien quant à l'attitude que devront adopter les médecins : il s'agit d'un cas similaire à celui où un patient très contagieux décide de sortir de l'hôpital.
La spécificité des recherches en thérapie génique, on le voit, ne remet pas en cause le dispositif de l'article L. 209-9.
• Troisième spécificité : les personnes qui se prêtent à des recherches en thérapie génique ou en thérapie cellulaire sont souvent gravement malades.
En raison des pathologies concernées, des risques encourus, mais aussi des coûts et de la lourdeur de ces thérapies, les patients qui participent aux essais de thérapie génique ou cellulaire sont atteints d'une maladie qui affecte leur pronostic vital et pour laquelle il n'existe pas d'alternative thérapeutique efficace. Ces essais comportent donc des difficultés particulières en matière d'expression du consentement :
- soit parce que le malade est atteint d'une affection dont le pronostic est fatal;
- soit lorsque le malade est un enfant atteint d'une très grave maladie génétique. Les parents, qui souffrent déjà de savoir leur enfant condamné, doivent en outre donner leur accord pour qu'il soit inclu dans un protocole de thérapie génique ou de thérapie cellulaire.
Les modalités d'information du malade, ou de ses parents, revêtent ici une importance cruciale, et les comités doivent leur porter une attention très scrupuleuse.
c) Pour la société
Enfin, la réglementation des essais de thérapie génique et de thérapie cellulaire constitue un enjeu important pour la société elle-même, à plusieurs égards.
Tout d'abord, certains essais ne sont pas sans risque, que ce soit pour les personnels qui contribuent à leur réalisation ou pour l'environnement. Il convient donc que la société détermine les mesures de confinement nécessaires qui la protègent sans entraver inutilement le déroulement des essais.
Ensuite, les essais de thérapies génique et cellulaire constituent l'une des voies les plus prometteuses de la recherche sur le vivant. D'où l'importance d'une information de la société qui soit à la fois documentée et raisonnable. Il ne serait pas sain que ces essais, soit se déroulent sans une transparence suffisante, soit -et c'est là le plus grand risque- soient porteurs d'un espoir irraisonné qui laisserait peut-être la place à de grandes désillusions.
L'enjeu pour la société est grand : il ne faudrait pas, par exemple, que la réglementation des essais soit assouplie sous la pression médiatique et que l'on soit contraint d'y mettre un terme quelques années plus tard si des risques sanitaires surviennent ou si les résultats ne sont pas à la hauteur des espérances placées dans ces thérapies.
2. Un empilement de législations et de réglementations éparses défavorable aux chercheurs qui n'apporte pas de garanties sanitaires suffisantes
a) Il n'existe pas de législation spécifique aux essais de thérapies génique ou cellulaire...
Les essais de thérapies génique ou cellulaire sont, comme toutes les recherches biomédicales menées dans notre pays, soumises à un simple régime déclaratif, l'autorité administrative compétente ayant cependant, à tout moment, le pouvoir de suspendre ou d'interdire la recherche.
Il n'existe pas, à proprement parler, de législation ou de réglementation spécifique aux essais de thérapies génique ou cellulaire.
En effet, si la loi du 29 juillet 1994 a prévu des dispositions concernant le statut des produits de thérapies génique et cellulaire - dispositions qui, on le verra, sont très critiquables -, elle ne mentionne jamais les essais concernant ces produits.
Certes, l'article L.672-11 du code de la santé publique permet que que certains produits de thérapies génique ou cellulaire puissent être considérés comme des médicaments
Dans ce cas, les essais concernant ces produits seront soumis à la législation et à la réglementation sur les essais de médicaments. Ils devront respecter les bonnes pratiques de fabrication pour les produits soumis à essai et les bonnes pratiques cliniques dans le déroulement de l'essai.
Mais, dans la mesure où cet article L. 672-11 n'indique pas quels produits seront des médicaments, l'application des bonnes pratiques de laboratoire, des bonnes pratiques cliniques et des bonnes pratiques de fabrication n'est, dans les faits, jamais obligatoire .
Ceci pose un véritable problème de sécurité sanitaire .
S'il n'existe pas de législation spécifique aux essais et si ceux-ci ne sont pas soumis au respect des bonnes pratiques, des lois s'appliquent à certains aspects des essais de thérapies génique ou cellulaire, soit par exemple parce qu'ils utilisent des produits sanguins, soient parce qu'ils comportent l'utilisation de dispositifs médicaux, soient parce qu'ils entrent dans le champ d'application de la loi du 13 juillet 1992 relative au contrôle de l'utilisation et de la dissémination des organismes génétiquement modifiés.
La législation qui s'applique, pour certains de leurs aspects, aux essais est foisonnante, mais lacunaire. Elle ne couvre, ni tous les produits de thérapies génique et cellulaire, ni l'ensemble du processus que constitue chaque essai, du prélèvement à l'administration en passant par la préparation des produits faisant l'objet de l'essai.
• Le champ des essais : le code civil
En amont -et cela concerne uniquement les thérapies géniques-, l'article 16-4 du code civil, tel qu'il résulte de la loi du 29 juillet 1994 relative au respect du corps humain, dispose que :
« sans préjudice des recherches tendant à la prévention et au traitement des maladies génétiques, aucune transformation ne peut être apportée aux caractères génétiques dans le but de modifier la descendance de la personne ».
La rédaction de cet article vise à interdire toute atteinte délibérée à l'intégrité de l'espèce humaine tout en autorisant des recherches en thérapie génique germinale.
Elle ne vaudra que tant que n'auront pas été trouvées des thérapies géniques germinales efficaces.
En effet, si une telle découverte était réalisée, l'on voit mal comment et pourquoi la législation actuelle, n'autorisant que les recherches, pourrait être maintenue.
Une possible contradiction pourrait en outre surgir avec l'entrée en vigueur du projet de convention pour la protection des droits de l'homme et de la dignité de l'être humain à l'égard des applications de la biologie et de la médecine.
En effet, l'article 16 de ce projet prévoit qu' « une intervention sur le génome humain ne peut être entreprise que pour des raisons préventives, thérapeutiques ou diagnostiques et seulement si elle n'a pas pour but d'affecter la lignée germinale ».
Sa rédaction est beaucoup plus restrictive que celle de l'article 16-4 du code civil, dans la mesure où elle interdit même les recherches de thérapie germinale.
L'on comprend bien l'intention des auteurs de ce texte, légitimement effrayés par la perspective d'un « apprenti-sorcier » réalisant un fantasme de transformation de l'espèce.
Il est bien clair cependant que si, par exemple, des recherches aboutissaient à élaborer une thérapie génique germinale permettant de protéger l'espèce humaine contre le Sida, et si celle-ci était la seule disponible, la rédaction proposée pour l'article 16 du projet de convention européenne de bioéthique ne « tiendrait » pas longtemps.
• Le livre II bis du code de la santé publique consacré aux recherches biomédicales
Les enjeux que représentent ces essais pour les comités consultatifs de protection des personnes ont déjà été évoqués. Tous les essais de thérapies génique et cellulaire sont soumis aux dispositions du livre II bis , que les chercheurs doivent appliquer.
A noter toutefois que l'agrément des lieux de recherche prévu par l'article L. 209-18 ne s'applique pas pour l'instant aux essais de thérapie cellulaire et de thérapie génique dans la mesure où ils présentent toujours, en l'état actuel des recherches, un « bénéfice individuel direct » pour les personnes qui s'y soumettent.
• La loi n° 92-654 modifiée du 13 juillet 1992 relative au contrôle de l'utilisation et de la dissémination des organismes génétiquement modifiés (dite : « loi OGM »)
Cette loi s'applique seulement pour les essais qui mettent en oeuvre les organismes génétiquement modifiés.
Elle prévoit que :
- les installations dans lesquelles peuvent être utilisés à fins de recherche des organismes génétiquement modifiés doivent faire l'objet d'un agrément (article 6) de l'autorité administrative après avis de la commission de génie génétique. Cet agrément vaut une fois pour toutes, sauf modification notable des conditions d'utilisation. Il est subordonné « au respect de prescriptions techniques définissant notamment les mesures de confinement nécessaires »;
- la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés à des fins de recherche doit être autorisée par l'autorité administrative (article 11). Cette autorisation est accordée après avis de la commission du génie biomoléculaire. Elle ne vaut que pour l'opération ou le programme envisagé. Elle est subordonnée à l'examen des risques présentés par cette dissémination pour la santé publique.
• La loi n° 93-5 du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament
La loi du 4 janvier 1993 s'applique à la collecte de cellules sanguines destinées à certaines thérapies cellulaires. Cette collecte, aux termes de l'article L. 666-2, ne peut être faite que par les établissements de transfusion sanguine agréés lorsqu'elle est réalisée en vue d'une utilisation thérapeutique. Cependant, l`article L. 666-8 dispose que « le sang et ses composants peuvent être utilisés dans le cadre d'une activité de recherche, qu'ils aient ou non été prélevés par des établissements de transfusion sanguine ». Il précise que, pour ces recherches, les principes de consentement, et de dépistage s'appliquent, de même que celui du prélèvement sur majeurs, sauf urgence thérapeutique pour les mineurs.
• La législation sur les dispositifs médicaux
Les dispositions du code de la santé publique concernant les dispositifs médicaux ont été modifiés par la loi n° 94-43 du 18 janvier 1994.
L'article L. 665-4 dispose désormais que « les dispositifs médicaux ne peuvent être (...) utilisés dans le cadre d'investigations cliniques s'ils n'ont reçu, au préalable, un certificat attestant leurs performances ainsi que leur conformité à des exigences essentielles concernant la sécurité et la santé des patients, des utilisateurs et des tiers ».
Dans une question écrite au ministre chargé de la santé, nous lui avons cependant fait part de nos interrogations, voire nos inquiétudes, au sujet de l'entrée en vigueur du marquage CE (procédure communautaire d'homologation qui sera applicable en France). En effet, selon l'importance du dispositif médical envisagé, cette procédure ne prévoit pas automatiquement des essais cliniques et les industriels ne sont invités à fournir un dossier dans lequel doivent figurer des essais que dans le cas des dispositifs implantables actifs.
b) ...De multiples commissions ou groupes sont néanmoins chargés de la faire respecter...
Outre les comités consultatifs de protection des personnes et les commissions instituées par la loi dite OGM qui examinent, pour les premiers, tous les essais et, pour les secondes, ceux qui utilisent des organismes génétiquement modifiés, de nombreux groupes ou commissions créés par voie réglementaire examinent également les protocoles d'essais de thérapies génique ou cellulaire. Il s'agit :
- du groupe de sécurité virale de l'Agence du médicament ;
- du groupe d'experts sur la sécurité microbiologique de la Direction générale de la santé ;
- du groupe d'experts pour les recherches biomédicales.
Si le groupe de sécurité virale de l'Agence du médicament est « ancien », les autres groupes d'experts ont à peine un an.
Ainsi, le groupe d'experts pour les recherches biomédicales a été créé par un arrêté du 28 avril 1994.
Placé auprès du ministre de la santé, il est notamment chargé d'examiner les lettres d'intention concernant des recherches biomédicales adressées, soit à la Direction générale de la santé, soit à la direction des hôpitaux, soit encore à l'Agence du médicament. Il propose également toute mesure utile, notamment des mesures d'information complémentaire ou des mesures de suspension ou d'interdiction desdites recherches.
Il comprend deux sous-groupes : un premier sous-groupe est compétent pour les recherches qui concernent les médicaments, alors qu'un second examine toutes les autres recherches.
Lorsqu'il apparaît, lors de l'examen d'un dossier par le groupe, qu'il existe des risques pathogènes éventuels liés à des virus ou à des agents transmissibles, la direction générale de la santé, la direction des hôpitaux ou l'Agence du médicament ou le président de l'un des deux sous-groupes saisissent le groupe de sécurité virale ou microbiologique.
Le groupe d'experts sur la sécurité microbiologique des dispositifs médicaux, produits et procédés utilisés à des fins médicales a été créé par un second arrêté du 28 avril 1994. Il est compétent pour tous ces dispositifs ou produits, à l'exception des médicaments.
Un arrêté du 9 mai 1995 a, en outre, créé auprès du directeur de l'Agence du médicament une commission de thérapie génique qui a été chargée de coordonner l'information des instances consultatives placées auprès de l'Agence. Elle prépare les avis du groupe d'experts sur la sécurité virale des médicaments et du groupe d'experts sur les recherches biomédicales concernant les médicaments, produits ou procédés de thérapie génique.
Toutes ces commissions sont ou seront appelées à intervenir sur des protocoles de thérapies génique et cellulaire.
Comme l'avait justement fait observer le rapport Cano-Fisher, cela fait beaucoup...
Et l'on peut légitimement se demander si la création récente de la commission de thérapie génique de l'Agence du médicament, intervenue en réponse à cette critique, n'a pas contribué à en ajouter une nouvelle...
Ce bref panorama de la législation et de la réglementation relative aux essais de thérapie génique et cellulaire montre à quel point elle est brouillonne et lacunaire.
Les dispositifs et les intervenants sont multiples, ce qui contrarie le développement d'essais dans notre pays.
En outre, ainsi que celà va être maintenant montré, la législation fixant le statut des produits de thérapies génique et cellulaire n'est pas meilleure .