Pénurie de médicaments : Trouver d'urgence le bon remède - Rapport

C. RENFORCER LES OBLIGATIONS DES INDUSTRIELS ET CONTRÔLER DAVANTAGE LEUR RESPECT

1. Hiérarchiser et prioriser pour mieux responsabiliser les industriels

Il est clair que, du côté non plus de la demande (achat hospitalier, consommation en ville), mais de l'offre, il convient de donner enfin toute sa portée et toute son effectivité, en l'assortissant d'un mécanisme de sanctions opérationnel, à l'obligation générale d'approvisionnement « approprié et continu »^581(*) inscrite dans les textes.

Comme le dit la directrice générale de l'ANSM, en effet, « [l]'approvisionnement du territoire national en médicaments est de la responsabilité des industriels titulaires des autorisations de mise sur le marché, auxquels il incombe en premier lieu de se donner les moyens de couvrir les besoins des patients : lors de la délivrance de cette autorisation, une population cible et une indication sont définis et l'approvisionnement doit être à la hauteur du besoin ainsi identifié »^582(*).

La liste des MITM, qui concentre l'essentiel des obligations de prévention et de gestion des pénuries, est particulièrement extensive, on l'a vu, puisqu'elle comprend la moitié environ des 12 000 spécialités commercialisées en France, ce qui est sans doute trop pour constituer une cible efficace de politique publique. Un travail vient d'être effectué pour affiner le dispositif et hiérarchiser les risques en définissant une liste^583(*) des produits les plus « essentiels » sur le plan sanitaire, qui devrait être prochainement complétée par une liste des « médicaments stratégiques sur les plans industriel et sanitaire »^584(*) - cette dernière liste prendra en compte, outre la criticité thérapeutique, la criticité industrielle des produits. De telles listes, a rappelé le ministre de la santé et de la prévention, sont par définition évolutives : « [la liste des médicaments essentiels] est une liste vivante, qui a vocation à évoluer »^585(*) ; « [elle] n'est pas gravée dans le marbre et [...] sera mise à jour tous les ans pour suivre les évolutions thérapeutiques et l'arrivée éventuelle de nouveaux médicaments sur le marché »^586(*). Les protestations de plusieurs sociétés savantes, relatives aux omissions de certaines molécules, quelques jours seulement après sa publication, ainsi que l'annonce par l'ANSM de l'absence d'association à son élaboration souligne à quel point celle-ci n'est pas gravée dans le marbre.

La question se pose donc en premier lieu de savoir s'il convient d'assortir ces listes plus restreintes d'« attentes plus importantes »^587(*) et d'obligations spécifiques, plus contraignantes encore que celles qui donnent son contenu à la catégorie de MITM^588(*). François Braun s'est contenté d'évoquer, à propos des médicaments « essentiels », une « vigilance accrue » : « nous allons identifier le risque pour mieux agir en amont et prévenir la rupture »^589(*), ce qui pourrait sonner comme l'aveu que la surveillance offerte par les PGP est insuffisante^590(*).

La directrice générale de l'ANSM a décrit une telle mobilisation différenciée, des obligations spécifiques s'attachant à certains médicaments en fonction de leur criticité, en évoquant une logique de « priorisation », de « poupées gigognes » ou encore d'« entonnoir »^591(*) permettant aux autorités sanitaires de se rendre attentives aux situations les plus à risque.

Parmi les quelque 6 000 MITM, certains font ainsi déjà l'objet d'obligations renforcées en matière de constitution d'un stock minimal de sécurité : pour 422 spécialités correspondant à 151 molécules^592(*), les exploitants doivent disposer de quatre mois de stocks, au lieu de deux. Reste à articuler cette liste à celle des 454 médicaments essentiels, étant entendu que la seconde est beaucoup moins extensive mais en réalité beaucoup plus large - car classée par dénomination commune internationale (DCI), c'est-à-dire par molécule - que la première, qui se décline, pour une même molécule, en de multiples présentations, par dosage, par forme galénique et par exploitant (du moins lorsque le médicament en question est génériqué). Les deux listes, si elles se recoupent partiellement, ne sont donc pas comparables.

Quelques exemples de l'hétérogénéité du décompte

Dans la liste des 422 « médicaments dont le stock de sécurité doit être de quatre mois », on trouve :

- 19 présentations différentes de miansérine (antidépresseur) ;

- 18 présentations de levodopa/carbidopa/entacapone (antiparkinsonien) auxquelles s'ajoutent 4 présentations de levodopa/carbidopa ;

- 15 présentations de levetiracetam (antiépileptique) ;

- 13 présentations d'irbesartan/hydrochlorothiazide (antihypertenseur),

Chacune de ces molécules ne figure qu'une fois dans la liste des médicaments essentiels (soit 65 occurrences parmi les 422 médicaments soumis à des obligations de stocks renforcées et 4 médicaments essentiels - sur 454 - de l'autre).

Source : Commission d'enquête

Faut-il que ces deux listes se recouvrent, et qu'en conséquence tous les médicaments dits essentiels fassent l'objet d'une obligation de stocks de quatre mois ? Cela suppose de poser la question de l'opportunité et de la proportionnalité d'une telle obligation appliquée à des médicaments pour lesquels aucune rupture ou aucun risque de rupture n'a été constaté dans le passé. On peut à tout le moins s'étonner, sur ce point, des déclarations contradictoires faites par le ministre de la santé et de la prévention à deux jours d'intervalle :

- le 13 juin 2023, dans une interview donnée au journal Le Parisien à l'occasion de la présentation de la liste des médicaments essentiels, le ministre de la santé et de la prévention annonce, en réponse à une question portant sur le caractère contraignant de ladite liste, que « [Les industriels] devront avoir quatre mois de stocks pour ces médicaments. Peut-être même plus pour certains, s'ils ne sont fabriqués que dans une ou deux usines »^593(*). Cela supposerait une révision du décret « Stocks » de mars 2021, tous les médicaments essentiels n'ayant pas fait l'objet de ruptures récentes et certains médicaments essentiels, comme le paracétamol, n'étant pas des MITM^594(*). En outre, comme on l'a vu, un très faible nombre de PGP auxquels la commission a eu accès comportait plus de deux fabricants d'API.

- Interrogé par la commission, il affirme, deux jours plus tard : « Je ne peux pas aujourd'hui vous répondre pour l'ensemble des médicaments dits essentiels. La constitution de stocks est l'une des réponses apportées à la suite de l'analyse de la cartographie des risques, qui prend en compte nos capacités de production, notre éventuelle dépendance à une ou plusieurs usines, et les capacités de montée en puissance de la production, et qui sera réalisée pour chaque médicament de cette liste. Bien sûr, une majorité des médicaments de cette liste sont déjà concernés par l'obligation de stocks de quatre mois qui s'impose à certains médicaments d'intérêt thérapeutique majeur. Il n'y a ni décision, ni choix, ni volonté de ma part de rapporter cette obligation de stocks de quatre mois à l'ensemble de la liste, mais c'est une possibilité, en fonction de l'analyse de la cartographie des risques »^595(*).

Par conséquent, la question des obligations spécifiques qui sont destinées à être associées à l'exploitation d'un médicament essentiel sur le marché français doit être rapidement éclaircie, sans quoi cette énième « liste » n'aura aucun contenu opérationnel.

Il apparaît par ailleurs que la périodicité bisannuelle qui régit la modulation des obligations de stock par l'ANSM contribue à un manque de réactivité de la part de l'Agence.

En effet, l'établissement de la liste des médicaments dont le stock minimal de sécurité doit être de quatre mois se fait non pas « au fil de l'eau », mais à l'occasion de campagnes générales de révision renouvelées tous les deux ans : ainsi la liste actuelle, établie sur la base des observations faites en 2019 et en 2020, date-t-elle de l'automne 2021 ; la liste qui doit être publiée à l'automne 2023 s'appuiera sur les ruptures ou risques de rupture observés en 2021 et 2022.

Un symptôme de l'inévitable retard des autorités sanitaires sur la réalité des risques peut être trouvé dans le fait suivant : les trois dernières sanctions financières prononcées par l'ANSM à l'encontre d'entreprises pharmaceutiques pour manquement aux obligations de déclaration d'une rupture ou d'un risque de rupture concernent toutes des présentations qui ne figurent pas dans la liste des 422 médicaments dont le stock de sécurité doit être de quatre mois : le furosémide du laboratoire Zentiva, la scopolamine du laboratoire Cooper et la lymécycline du laboratoire Arrow. Inversement, il apparaît, à l'examen des PGP, que certains médicaments figurant sur la liste des 422 ne satisfont pas à l'obligation renforcée afférente, mais qu'aucune sanction n'est pour autant prononcée.

Cette liste doit donc faire l'objet d'une revue et d'un contrôle plus réguliers et exhaustifs et son articulation avec celle des médicaments « essentiels » doit par ailleurs être éclaircie.

Recommandation n° 23 : Mettre à jour annuellement la liste des MITM faisant l'objet d'obligations de constitution de stocks renforcées.

2. Renforcer les capacités de contrôle et de sanction de l'ANSM

Reste que, globalement, le renforcement progressif, depuis 2004, de l'arsenal législatif et réglementaire opposable aux laboratoires pharmaceutiques a permis d'encadrer l'activité des titulaires d'autorisations de mise sur le marché par une palette relativement complète d'obligations. Celles-ci pèchent donc moins par leur insuffisance que par le fait que leur non-respect est, on l'a vu^596(*), insuffisamment sanctionnée.

Il convient tout d'abord de noter ce que plusieurs interlocuteurs de la commission ont souligné : le caractère soit peu dissuasif soit contreproductif des sanctions et pénalités qui sont susceptibles d'être prononcées.

- La présidente de la Haute Autorité de santé relève que « [l]e problème [...] tient aussi à ce que les laboratoires étant des multinationales dont l'échelle stratégique est mondiale, ils pourraient choisir de payer des pénalités plutôt que de constituer des stocks pour le marché français, qui demeure assez petit - c'est [...] aussi pourquoi [...], poursuit-elle, [en la matière] une action européenne aurait plus de chance d'aboutir »^597(*).

- « À l'évidence, insiste Agnès Buzyn, les sanctions financières ne font pas assez peur Ce n'est pas une motivation suffisante aujourd'hui pour les industriels. Qui plus est, je ne pense pas qu'une sanction financière à l'échelle de la France ait la moindre capacité de faire changer des politiques industrielles ou de distribution de médicaments qui sont, pour la grande majorité des produits, décidées aux États-Unis, les sièges de la plupart des “Big Pharma” étant américains »^598(*).

- Certains vont jusqu'à attirer l'attention de la commission sur une éventuelle contre productivité des sanctions, à laquelle il convient de prendre garde. Jean-Marc Aubert, président de IQVIA France, rappelle à cet égard que les pénuries frappent en premier lieu les produits génériques, « dont le prix est faible » : « [l]es Pays-Bas ont tenté de mettre en place des sanctions pour prévenir les pénuries. Cependant, celles-ci ont conduit les génériqueurs à abandonner la commercialisation de près de 700 conditionnements. Des produits de forte consommation tels que le paracétamol ont peu de chance d'être ainsi abandonnés. Pour les produits chers ou à forts volumes, la question ne se pose pas. En revanche, pour les produits de faible consommation et à faible marge, le risque est plus important. Avec un risque de pénalités, les producteurs peuvent s'interroger sur l'opportunité de maintenir leur production, le cas échéant au regard des risques liés à la sous-traitance de la production de certaines matières premières auxquels ils sont exposés. La réduction du nombre de producteurs peut alors accentuer le risque de pénuries. »^599(*)

Nonobstant ces objections, que seul le passage à l'échelon européen pourrait permettre de lever totalement, l'effectivité d'un système d'obligations tient à la réalité des inspections et des sanctions dont il s'assortit. C'est donc sur l'efficacité du pouvoir de contrôle et de sanction de l'ANSM que doit porter prioritairement l'effort, cette agence étant chargée de « mettre en musique » les politiques publiques de prévention et de gestion des pénuries et étant dotée à cette fin, depuis 2011, du pouvoir de prononcer des sanctions administratives à caractère financier qui peuvent être assorties d'astreintes journalières^600(*). Cette efficacité paraît en effet altérée, sinon compromise, par un défaut de moyens humains et matériels que reflète la « rareté »^601(*) des sanctions prononcées et la modestie des montants afférents, en dépit d'une situation de plus en plus préoccupante sur le front des pénuries^602(*).

Compte tenu de son large spectre d'intervention et de la diversité des manquements que l'Agence est chargée de sanctionner^603(*), l'enjeu des moyens est en effet « majeur », comme le dit sa directrice générale. L'ANSM, pour mener à bien ses missions, doit « mobiliser un large panel d'actions intégrant de multiples dimensions » ; ses équipes « analysent notamment les centaines de milliers de données relatives aux niveaux des stocks et aux volumes et prévisions de vente qui lui sont transmises par les industriels » pour chaque présentation de chaque spécialité, étant entendu que, par exemple, le paracétamol se décline en une trentaine de présentations^604(*).

L'ANSM a récemment actualisé, au 1^er octobre 2022, ses « lignes directrices relatives à la détermination des sanctions financières applicables aux manquements à la réglementation des ruptures de stock de médicaments » pour y faire entrer les nouveaux manquements créés par la loi de financement de la sécurité sociale pour 2020 (défaut de constitution d'un stock de sécurité destiné au marché national, défaut d'importation à la charge de l'industriel d'une alternative au médicament en rupture de stock exigée par l'ANSM). Elle a également majoré le montant des sanctions applicables aux différents manquements énumérés à l'article L. 5423-9 du code de la santé publique : ce montant est désormais, pour ce qui est notamment de la non-déclaration à l'Agence d'une rupture de stock, de la non-constitution du stock de sécurité ou du non-respect de l'obligation d'élaborer et de mettre en oeuvre un PGP, de 20 % du chiffre d'affaires réalisé lors du dernier exercice clos pour le produit ou le groupe de produits concernés - et non du chiffre d'affaires global de l'entreprise -, contre 7,5 % dans les anciennes lignes directrices, étant entendu que le montant maximum de la sanction financière encourue ne peut être, aux termes de l'article L. 5471-1 du code de la santé publique, « supérieur à [...] 30 % du chiffre d'affaires ».

Les effets d'un tel renforcement, qui est bienvenu, devront être mesurés ; en tout état de cause, il a déjà été noté^605(*) que toutes les sanctions prononcées depuis 2018 l'avaient été pour non-déclaration d'une rupture ou d'un risque de rupture. Il apparaît donc que le respect des obligations relatives à la constitution d'un stock de sécurité et à l'établissement d'un PGP exhaustif fait l'objet d'un contrôle très insuffisant. Il semble certes qu'en la matière il y ait du nouveau : l'ANSM annonce qu'une procédure ouverte à la fin de l'année 2022 est en cours pour sanctionner financièrement des industriels exploitant plusieurs spécialités contenant de l'amoxicilline ayant manqué à leur obligation de constitution d'un stock destiné au marché national^606(*).

Reste que l'efficacité du dispositif de prévention des pénuries de médicaments est tributaire de la capacité de traitement des informations contenues dans les documents adressés aux autorités sanitaires, à commencer par les plans de gestion des pénuries, clé de voûte du système dont la qualité est extrêmement variable. En juillet 2021 a été publié par l'ANSM, on l'a vu^607(*), un modèle-type de cahier des charges élaboré dans le cadre du comité d'interface avec les représentants des industries du médicament, ce qui est censé donner toute sa portée au dispositif.

La directrice générale de l'ANSM s'est néanmoins montrée très claire quant à la totale disproportion entre les ressources allouées à l'Agence et les pouvoirs de contrôle et de sanction qu'elle est censée exercer : « Il y a 6 000 médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, donc 6 000 PGP. Certes, je peux compter sur un petit peu plus de 1 000 collaboratrices et collaborateurs, mais ils ne sont évidemment pas tous affectés au traitement des pénuries, loin s'en faut. Eu égard à nos moyens, nous n'avons pas la capacité de vérifier l'ensemble des PGP, il faut être très transparent sur ce point. Pour autant, lorsqu'une tension importante ou une rupture est signalée, nous pouvons mobiliser une vérification des plans de gestion des pénuries. Et dans le cadre des inspections globales - qui dépassent de loin le seul sujet des pénuries - auxquelles nous procédons très régulièrement, la vérification par échantillonnage des PGP de l'industriel fait partie des contrôles que nous effectuons »^608(*).

La connaissance des stocks est par définition elle aussi lacunaire, en l'absence, commentée plus haut^609(*), d'un système d'information unifié, fiable, normalisé, actualisé en temps réel, et à défaut de moyens humains et matériels qui soient à la hauteur de l'explosion du nombre de signalements. Or que vaut une obligation de constitution d'un stock de sécurité si les moyens font défaut pour effectuer des contrôles a priori et si seule la déclaration d'une pénurie conduit à faire a posteriori le constat d'un manquement ?

« Oui, conclut la directrice générale de l'ANSM, il est très probablement nécessaire de renforcer les moyens de l'Agence, en effectifs et en compétences - data science, gestion des risques, gestion des flux »^610(*), tout cela en veillant à la bonne information des parties prenantes, médecins, pharmaciens hospitaliers, pharmaciens d'officine, patients - tâche chronophage mais indispensable qui a vu l'ANSM, pendant l'apex de la crise hivernale, organiser avec eux des réunions tous les quinze jours.

Recommandation n° 24 : Donner à l'ANSM les moyens humains et matériels de mieux contrôler le respect par les industriels de leurs obligations de déclaration et de constitution de stocks de sécurité.

Comme le rappelle par ailleurs Marisol Touraine, ministre des affaires sociales et de la santé de 2012 à 2017, l'édification d'un système réglementaire d'obligations est indissociable de la création d'un mécanisme de sanctions qui soient non seulement proportionnées à la gravité de l'enjeu, mais aussi rendues publiques : « Les obligations de constitution de stocks et d'établissement de PGP, ainsi que celles qui sont liées à l'AMM, impliquent des sanctions identifiées, significatives et douloureuses, y compris en matière d'image publique. La sanction peut être financière, c'est le plus efficace, mais le “name and shame“ peut avoir aussi des effets. »^611(*) Or, en application de l'article R. 5312-2 du code de la santé publique, les décisions de sanction financière prononcées par l'ANSM ne peuvent être publiées sur son site internet que pendant une durée maximale d'un mois - aux dires mêmes de l'Agence, ce délai est « très court » et n'est pas dissuasif : « une publicité plus longue [...] apparaîtrait plus opportune »^612(*). La commission souhaite donc rendre obligatoire la publication sur le site de l'ANSM de l'historique des ruptures de stock des exploitants ainsi que des sanctions prononcées à leur encontre.

Compte tenu de l'utilité pour les adjudicateurs hospitaliers de s'appuyer, dans l'examen des réponses à leurs appels d'offres et dans leurs décisions d'achat, sur l'historique des résultats d'inspections et des informations relatives aux ruptures ou à la mise en oeuvre des PGP, l'ANSM pourrait également rendre publiques, par exemple sur son nouveau site data.ansm, des données consolidées par entreprise pharmaceutique, toujours dans la perspective de responsabiliser les industriels.

Recommandation n° 25 : Allonger la durée de publicité des décisions de sanction prononcées par l'ANSM.

Enfin, s'agissant d'un problème loin d'être franco-français, et pour ce qui est de l'amont de la chaîne du médicament, la question des moyens dont dispose l'ANSM pour exercer ses missions est d'autant plus criante que celle-ci est en outre engagée, depuis 2008, dans une collaboration internationale relative à l'inspection des fabricants de substances actives pharmaceutiques en pays tiers (Inde et Chine, en premier lieu) aux côtés de différentes agences sanitaires étrangères et internationales, et en particulier de la Direction européenne de la qualité des médicaments et soins de santé (EDQM). Cette instance du Conseil de l'Europe a reçu mandat de la Commission européenne pour certifier la conformité des matières premières à usage pharmaceutique aux « principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments » visées à l'article 46 de la directive 2001/83/CE^613(*) et, en l'espèce, aux monographies de la pharmacopée européenne.

Les inspections réalisées dans ce cadre ont pour unique objet de garantir la qualité des produits pharmaceutiques, mais non, comme l'explique le Syndicat de l'industrie chimique organique de synthèse et de la biochimie (Sicos Biochimie), de contrôler la « soutenabilité de la production », le niveau des stocks ou la capacité à satisfaire des besoins exceptionnels, ni, d'ailleurs, le respect de quelconques standards sociaux et environnementaux^614(*). Gildas Barreyre, administrateur du Sicos Biochimie et secrétaire général du groupe Seqens, pose ainsi la question suivante : « Peut-on étendre ces good manufacturing practices à ce critère absolument essentiel qu'est la sécurité ou la vulnérabilité de l'approvisionnement, voire à des critères environnementaux et sociaux, non qu'il s'agisse d'imposer des règles à d'autres pays, mais parce qu'il serait opportun, la sécurité de l'approvisionnement devenant presque aussi importante que la qualité, que les inspecteurs vérifient que la production est pérenne ? Or dans l'appréciation de la pérennité entrent en ligne de compte des critères environnementaux et sociaux. »^615(*)

La chaîne de production du médicament est, on l'a vu, particulièrement fragmentée et mondialisée ; il pourrait donc s'avérer pertinent d'engager une réflexion sur un éventuel élargissement du champ des inspections menées par les autorités sanitaires, y compris hors des États de l'Espace économique européen ou ayant conclu avec eux un accord de reconnaissance mutuelle en ce domaine, via une extension du périmètre des « bonnes pratiques de fabrication » à des critères qui, au-delà de la qualité proprement dite, tiennent aux garanties d'une pérennité de la production, c'est-à-dire permettent de s'assurer que l'entreprise inspectée et ses sous-traitants sont à tous points de vue armés contre les risques de rupture.

3. Nécessité et limites d'un « réarmement » du CEPS : l'exemple d'une mesure (provisoirement) abandonnée du PLFSS pour 2023

Une autre instance publique de régulation pourrait être davantage mobilisée dans cette politique de responsabilisation : le Comité économique des produits de santé. Mais il y va plus généralement d'une refonte du rapport de négociation conventionnelle qui lie le Comité aux laboratoires.

Si tous les leviers doivent en effet être activés pour garantir l'approvisionnement en médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, il convient par exemple d'engager une réflexion sur d'éventuels aménagements de notre système de régulation de la dépense de médicaments, dont on a vu qu'il traduisait le choix de financer les traitements nouveaux, souvent très onéreux, grâce à des baisses de prix des produits matures^616(*). Ce jeu de « vases communicants », mandat étant donné au CEPS, dans le cadre de l'objectif national de dépenses d'assurance maladie (Ondam), de diminuer le prix des seconds pour répondre aux demandes exorbitantes relatives aux premiers, crée un risque d'abandon de la production de certains produits, délaissés par le secteur concurrentiel privé faute de rentabilité^617(*).

Comme le dit par exemple Pierre Chirac, rédacteur de la revue Prescrire, « il est clair que les titulaires d'autorisation de mise sur le marché ont obligation d'approvisionner le marché selon l'article 81 de la directive 2020/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, mais elles y satisfont de moins en moins. [...] [I]l n'existe aujourd'hui aucun moyen de les empêcher d'arrêter la commercialisation du jour où lendemain, comme Astellas avec la Josacine, [...]. Que peuvent faire les autorités françaises ? Rien ! »^618(*).

Nonobstant les actions qui doivent être menées, le cas échéant, en faveur d'une reprise publique de la production de tels médicaments ou d'une réflexion plus globale sur l'Ondam, une mesure qui figurait dans le projet de loi de financement de la sécurité sociale initial pour 2023 mérite l'attention. Cette mesure visait à inciter les entreprises à large portefeuille à ne pas cesser l'exploitation de leurs MITM matures en les contraignant, par convention avec le CEPS, à en garantir la commercialisation future lorsqu'elles demandent l'inscription d'un nouveau produit sur la liste des médicaments remboursables en ville, sur la liste de rétrocession ou sur la liste des produits agréés que les collectivités publiques peuvent acheter, prendre en charge et utiliser. Il s'agissait donc de tâcher de compenser l'un des effets délétères les plus souvent commentés de la régulation française des dépenses de médicaments, qui voit les demandes d'économies concentrées sur les médicaments anciens et les ventes déformées au profit des spécialités « innovantes » les plus onéreuses.

Mais cette mesure, qui figurait à l'article 30 du projet de loi, a disparu du texte considéré comme adopté en première lecture par l'Assemblée nationale en application de l'article 49, alinéa 3 de la Constitution, puis de la loi finalement promulguée.  Catherine Simonin, représentante de France Assos Santé, a notamment déploré son abandon et a appelé à « réintroduire cette disposition dans le PLFSS pour 2024 »^619(*).

Inciter les industriels dont le portefeuille est mixte à maintenir l'accès à leurs médicaments matures lorsque de nouvelles spécialités, plus rémunératrices, sont admises au remboursement : la disposition proposée au 6° du I de l'article 30 du PLFSS initial pour 2023

La mesure proposée :

« Article L. 162-17-4-4 (nouveau) du code de la santé publique

I. - Dans le cadre d'une première demande d'inscription sur une des listes mentionnées au premier alinéa de l'article L. 5123-2 du code de la santé publique ou aux deux premiers alinéas de l'article L. 162-17 du présent code pour un médicament, dont l'amélioration de service médical rendu appréciée par la commission mentionnée à l'article L. 5123-3 dans son avis rendu sur la demande d'inscription est au moins d'un niveau fixé par décret, l'entreprise exploitant le médicament, l'entreprise assurant l'importation parallèle du médicament ou l'entreprise assurant la distribution parallèle du médicament s'engage à garantir l'approvisionnement des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur mentionnés à l'article L. 5111-4 du code de la santé publique déjà inscrits sur les listes précédemment mentionnées qu'elle exploite, importe ou distribue.

À cette fin, l'entreprise concernée conclut avec le Comité économique des produits de santé une convention dont le modèle est fixé par arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale.

II. - En cas de manquement de l'entreprise aux obligations prévues dans la convention mentionnée au I, et après que l'entreprise a été mise en mesure de présenter ses observations, le Comité économique des produits de santé peut prononcer une pénalité financière à l'encontre de cette entreprise. La pénalité est reconductible chaque année, dans les mêmes conditions, en cas de persistance du manquement.

Le montant de la pénalité ne peut être supérieur à 10 % du chiffre d'affaires, hors taxes, réalisé en France par l'entreprise au titre du dernier exercice clos pour le médicament considéré. La pénalité est déterminée en fonction de la gravité du manquement constaté.

La pénalité est recouvrée par les organismes mentionnés à l'article L. 213-1 du présent code désignés par le directeur de l'Agence centrale des organismes de sécurité sociale. Les articles L. 137-3 et L. 137-4 du même code sont applicables au recouvrement de la pénalité. Son produit est affecté selon les modalités prévues à l'article L. 162-37 du même code. »

Extraits de l'étude d'impact^620(*) :

« Cette mesure propose de rééquilibrer le traitement en matière de prix entre les anciens et les nouveaux produits d'un même exploitant en exigeant des industriels, lors de la prise en charge d'un nouveau produit, de garantir l'approvisionnement en produits anciens.

En effet, les revendications de prix élevés sur les nouveaux produits peuvent par ailleurs être accompagnées par des choix stratégiques de certains laboratoires pharmaceutiques de concentrer leur activité sur de nouveaux produits à forte marge et donc d'abandonner l'exploitation d'autres produits matures moins rentables. Cela peut se traduire parfois par une rupture dans la couverture du besoin en l'absence de reprise par un nouvel exploitant, ou par des surcoûts importants pour l'assurance maladie du fait d'importations d'alternatives non présentes sur le marché français.

En cas de non-respect de cet engagement (arrêt de production, revente de brevet à une entreprise qui n'approvisionne pas suffisamment le marché français, ou demande une hausse de prix), une pénalité sera appliquée. Ce dispositif aidera à maintenir l'approvisionnement en anciens produits par des entreprises au portefeuille mixte. »

Source : Commission d'enquête

Il convient néanmoins de ne pas négliger les importantes limites auxquelles toute mesure de ce type serait par définition confrontée, compte tenu du fonctionnement du marché du médicament :

- S'agissant d'une mesure incitative visant à « conditionnaliser » l'admission au remboursement, certains laboratoires pourraient choisir, au gré d'un tel « rapport de forces », de renoncer tout simplement à l'inscription de leurs nouveaux médicaments sur les listes des médicaments remboursables. Comme il est écrit dans l'étude d'impact du PLFSS pour 2023 à propos de mesures « plus restrictives et moins ciblées » consistant par exemple à « refuser l'inscription de médicaments [aux] entreprises [...] qui ont arrêté la commercialisation d'autres produits pour des raisons de stratégie commerciale », « ces mesures auraient pour conséquence potentielle de mener à des retraits de commercialisation [...] sur le marché des produits innovants, ou à une restriction de la diversité de l'offre par refus d'inscription, [...] [c]es effets délétères [étant] à l'opposé de l'objectif poursuivi, à savoir [...] la commercialisation de nouveaux médicaments » et la garantie donnée aux patients qu'ils y auront « accès [...] dans les meilleures conditions »^621(*).

- Surtout, compte tenu des observations formulées plus haut^622(*) quant à la segmentation croissante du marché des médicaments - les grands laboratoires ont tendance à abandonner purement et simplement le segment des produits matures -, la portée d'une telle mesure paraît bien modeste, les laboratoires « à portefeuille mixte » étant une « denrée » de plus en plus rare^623(*). Il conviendrait à tout le moins, lorsqu'elle trouve à s'appliquer, de veiller à ce qu'une telle mesure ne soit pas contournée par des laboratoires qui pourraient être tentés de cesser la commercialisation de produits matures peu rentables en amont de toute demande de primo-inscription.

On mesure ici toute la difficulté, dans le modèle actuel de régulation du médicament, à peser réellement et efficacement, dans le cadre de la négociation conventionnelle du prix, sur les choix stratégiques des industriels du secteur pharmaceutique. Il paraît certes indispensable de compléter la gamme d'outils dont dispose le CEPS, dans ses relations avec les laboratoires, pour assurer l'approvisionnement du marché français en médicaments remboursables qui, bien qu'anciens, restent essentiels à l'arsenal thérapeutique de nos médecins. Reste qu'on ne saurait s'affranchir d'un travail plus ambitieux et plus global à défaut duquel toute disposition de ce genre restera lettre morte.

« Si ce sujet est une priorité centrale pour le Gouvernement, le dispositif envisagé nécessite d'être discuté avec le secteur, l'objectif étant que, dans l'intérêt des patients, les entreprises pharmaceutiques puissent faire des propositions au cours de l'année 2023 pour garantir le maintien des produits matures sur le marché », répond d'ailleurs, interrogée à ce sujet, la direction générale de la santé, qui semble « laisser la main » aux industriels mais précise que cette réflexion doit être « réintégrée dans le cadre des travaux de la mission interministérielle sur la régulation des produits de santé lancée fin janvier 2023 »^624(*), ce qu'a confirmé, lors de son audition, la direction de la sécurité sociale, qui était à l'origine de la proposition.

Recommandation n° 26 : Contraindre les industriels à maintenir l'accès aux MITM qu'ils exploitent lorsqu'ils sollicitent la primo-inscription d'un nouveau médicament sur les listes des médicaments remboursables.

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* ⁵⁸¹ On trouve notamment cette formule à l'article 81 introduit dans la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain par la directive 2004/27/CE, ainsi qu'à l'article L. 5121-29 du code de la santé publique, créé par la loi du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé.

* ⁵⁸² Audition de Mme Christelle Ratignier-Carbonneil, directrice générale de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), le 15 février 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230213/ce_penurie_medicaments.html#toc2

* ⁵⁸³  Liste des médicaments essentiels (sante.gouv.fr)

* ⁵⁸⁴ François Braun, lors de son audition par la commission, a parlé d'une « liste coeur » composée « d'une cinquantaine de médicaments » dont la production doit être relocalisée. Audition de M. François Braun, ministre de la santé et de la prévention, le 15 juin 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230612/ce_penurie.html#toc2

* ⁵⁸⁵ « Médicaments essentiels : pour le ministre de la santé, `cette liste, c'est notre trésor à protéger' », Le Parisien, 13 juin 2023.

* ⁵⁸⁶  https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230612/ce_penurie.html#toc2

* ⁵⁸⁷ Selon les termes utilisés par la directrice générale de l'ANSM. Audition de Mme Christelle Ratignier-Carbonneil, directrice générale de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), le mercredi 15 février 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230213/ce_penurie_medicaments.html#toc2

* ⁵⁸⁸ Et dont on trouve la mention synthétique à l'article 5423-9 du code de la santé publique.

* ⁵⁸⁹ « Médicaments essentiels : pour le ministre de la santé, “cette liste, c'est notre trésor à protéger” », art. cit.

* ⁵⁹⁰ Cf. Première partie, III, 2, a).

* ⁵⁹¹ Audition de Mme Christelle Ratignier-Carbonneil, directrice générale de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, le 15 juin 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230612/ce_penurie.html#toc3

* ⁵⁹²  https://ansm.sante.fr/page/medicaments-dont-le-stock-minimal-de-securite-doit-etre-de-4-mois

* ⁵⁹³ « Médicaments essentiels : pour le ministre de la santé, `cette liste, c'est notre trésor à protéger », art. cit.

* ⁵⁹⁴ Comme le relevait la directrice générale de l'ANSM lors de sa première audition par la commission : « Le paracétamol, lui, n'est pas un MITM, nous avons un débat à ce sujet avec les industriels, je pense que ce produit pourrait entrer dans cette catégorie, en particulier sous sa forme pédiatrique. » ; audition de Mme Christelle Ratignier-Carbonneil, directrice générale de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), le mercredi 15 février 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230213/ce_penurie_medicaments.html#toc2

* ⁵⁹⁵ Audition de M. François Braun, ministre de la santé et de la prévention, le 15 juin 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230612/ce_penurie.html#toc2

* ⁵⁹⁶ Cf. Première partie, III, A, 2.

* ⁵⁹⁷ Audition de Mme Dominique Le Guludec, présidente de la Haute autorité de santé, le 9 février 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230206/ce_penurie_medocs.html#toc2

* ⁵⁹⁸ Audition de Mme Agnès Buzyn, ancienne ministre de la santé, le 17 mai 2023 :  https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230515/ce_penurie.html#toc8

* ⁵⁹⁹ Audition de M. Jean-Marc Aubert, président de IQVIA France, le 17 mai : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230515/ce_penurie.html#toc10

* ⁶⁰⁰ Article L. 5312-4-1 du code de la santé publique créé par l'article 5 de la loi du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé.

* ⁶⁰¹ Que soulignent par exemple tant Agnès Buzyn que Catherine Simonin, représentante de France Assos Santé, cette dernière posant la question : « L'ANSM est-elle en mesure de contrôler ? »

Audition de Mme Catherine Simonin, représentante de France Assos Santé, de Mme Juliana Veras, coordinatrice de Médecins du Monde, du Dr Julie Allemand-Sourrieu, représentante du collectif Santé en danger, du Dr Franck Prouhet, représentant du collectif Notre santé en danger et de M. Christophe Duguet, représentant de l'AFM-Téléthon, le 29 mars 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230327/ce_penurie.html#toc4

* ⁶⁰² Cf. Première partie, III, A, 2, b)

* ⁶⁰³ Pour ce qui concerne la prévention et la gestion des pénuries, ils sont énumérés aux articles L. 5423-8 et L. 5423-9 du code de la santé publique, mais le pouvoir de sanction de l'ANSM s'étend aussi notamment aux manquements visés aux articles L. 5421-8, L. 5422-18 et L. 5438-1 du code de la santé publique.

* ⁶⁰⁴ Audition de Mme Christelle Ratignier-Carbonneil, directrice générale de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, le 15 juin 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230612/ce_penurie.html#toc3

* ⁶⁰⁵ Première partie, III, A, 2, b).

* ⁶⁰⁶ Réponse écrite de l'ANSM au questionnaire de la commission.

* ⁶⁰⁷ Première partie, III, A, 1, a).

* ⁶⁰⁸ Audition de Mme Christelle Ratignier-Carbonneil, directrice générale de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, le 15 juin 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230612/ce_penurie.html#toc3

* ⁶⁰⁹ Deuxième partie, II, A.

* ⁶¹⁰ Audition de Mme Christelle Ratignier-Carbonneil, directrice générale de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, le 15 juin 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230612/ce_penurie.html#toc3

* ⁶¹¹ Audition de Mme Marisol Touraine, ministre des affaires sociales et de la santé de 2012 à 2017, le 16 mai 2023 :  https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230515/ce_penurie.html#toc2

* ⁶¹² Réponse écrite de l'ANSM au questionnaire de la commission.

* ⁶¹³ Directive 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.

* ⁶¹⁴ Réponse écrite du Sicos Biochimie au questionnaire de la commission.

* ⁶¹⁵ Audition de représentants du Syndicat de l'industrie chimique organique de synthèse et de la biochimie (Sicos biochimie), le 30 mai 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230529/ce_penurie.html#toc2

* ⁶¹⁶ Comme l'écrit le CEPS dans sa réponse écrite au questionnaire de la commission, « [i]l est exact que la régulation conventionnelle par baisses de prix vise à dégager des marges de manoeuvre pour inscrire des produits innovants. [...] La question de faire peser le financement de l'innovation sur les produits matures relève d'un choix politique ».

* ⁶¹⁷ Cf. Première partie, II, C, 3.

* ⁶¹⁸ Audition du professeur Pierre Albaladejo, président de la Société française d'anesthésie et de réanimation, de Mmes Sophie Beaupère, déléguée générale d'Unicancer, Yvanie Caillé, fondatrice et vice-présidente de Renaloo, M. Pierre Chirac, de la revue Prescrire et du professeur Luc Frimat, président de la Société francophone de néphrologie, dialyse et transplantation, le 1^er mars 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230227/ce_penurie.html#toc5

* ⁶¹⁹ Audition de Mme Catherine Simonin, représentante de France Assos Santé, de Mme Juliana Veras, coordinatrice de Médecins du Monde, du Dr Julie Allemand-Sourrieu, représentante du collectif Santé en danger, du Dr Franck Prouhet, représentant du collectif Notre santé en danger et de M. Christophe Duguet, représentant de l'AFM-Téléthon, le 29 mars 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230327/ce_penurie.html#toc4

* ⁶²⁰ PLFSS pour 2023, Annexe 9, pp. 196-197.

* ⁶²¹ PLFSS pour 2023, Annexe 9, p. 197.

* ⁶²² Première partie, II, C, 3.

* ⁶²³ Marisol Touraine a résumé ainsi la difficulté : « la clef est de trouver un mécanisme de financement adapté pour les médicaments vieillissants ou ciblant de petites populations, anciens, mais très utiles pour 100 000 personnes. Pour cela, il faudrait vérifier si les industriels qui produisent ces médicaments produisent à côté des médicaments plus rentables. Cela permettrait de faire un lien. » Audition de Mme Marisol Touraine, ancienne ministre de la santé, le 16 mai 2023 : https://www.senat.fr/compte-rendu-commissions/20230515/ce_penurie.html#toc2

* ⁶²⁴ Réponse écrite de la DGS au questionnaire de la commission.