B. METTRE EN PLACE UNE STRATÉGIE EUROPÉENNE DE PRÉVENTION DES RUPTURES D'APPROVISIONNEMENT
• La perspective du Brexit fait du renforcement de la coopération européenne dans la sécurité de l'approvisionnement en médicaments du continent une nécessité chaque jour plus urgente. Selon un rapport de l'EMA 164 ( * ) , les titulaires des AMM de 694 médicaments autorisés dans le cadre de la procédure centralisée sont enregistrés au Royaume-Uni, dont 400 doivent être transférés à un exploitant établi dans l'Union européenne afin de pouvoir continuer à être commercialisés dans le marché intérieur. Si 94 % des laboratoires concernés ont confirmé avoir entrepris les démarches nécessaires pour que le transfert de leurs AMM soit effectif avant le retrait britannique de l'Union européenne au 30 mars 2019, la distribution sur le continent de 108 médicaments commercialisés par les 6 % restants pourrait se trouver sérieusement affectée .
a) Adapter le cadre réglementaire d'examen des demandes et modifications d'AMM
• Dans son rapport d'octobre 2013 165 ( * ) détaillant sa stratégie pour la prévention et la gestion des ruptures d'approvisionnement, la FDA américaine met en avant une approche résolument pragmatique fondée sur des échanges permanents avec les fabricants en vue d'identifier les solutions les plus opérationnelles. Parmi ces solutions figure l' examen prioritaire et accéléré des demandes d'AMM ou d'approbation de modifications d'AMM lorsque ces demandes concernent des spécialités inscrites sur la liste des ruptures d'approvisionnement en cours de la FDA.
Selon un rapport de février 2014 166 ( * ) du Government Accountability Office , la FDA a examiné, sur la période de janvier 2010 à juillet 2014, 383 dossiers en procédure accélérée en vue de prévenir ou gérer une tension d'approvisionnement. À partir d'un échantillon de 38 médicaments, le rapport du Government Accountability Office suppose que l'examen accéléré a pu contribuer, au moins en partie, pour 12 médicaments à la résolution de la rupture et pour 2 médicaments à la prévention de la rupture. Le délai médian d'examen des dossiers a été de quatre mois inférieur (494 jours) à celui des dossiers approuvés seulement après la résolution d'une rupture (613 jours).
Ces données laissent entendre que la procédure d'examen prioritaire et accéléré des demandes d'AMM ou de variations d'AMM pour des médicaments essentiels exposés à des risques de rupture constitue une stratégie potentiellement efficace mais seulement à moyen et long termes , au vu des délais nécessaires à respecter pour garantir au patient un haut niveau de sécurité.
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Les délais d'examen des demandes de modification d'AMM en France En France, les modifications demandées par les laboratoires sont classées en trois types de variations en fonction de leur impact sur la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament : - les variations de type « IA » sont des modifications administratives sans impact. Dans le cas d'une modification urgente faisant intervenir le changement d'un fournisseur de substance pharmaceutique active disposant d'un certificat de la pharmacopée européenne, notamment lorsqu'il s'agit de répondre à une rupture de stock liée à la défaillance d'un fournisseur de substance pharmaceutique active, la modification est purement administrative et peut intervenir très rapidement dans le cadre d'une variation type IA ; - les variations de type « IB » sont des modifications qui ont un impact mineur ; - les variations de type II ont un impact majeur sur un ou plusieurs de ces aspects. Sur le plan réglementaire, les calendriers prévus pour ces trois catégories sont de 30 jours pour les variations type IA, de 30 à 60 jours pour les variations type IB et de 60 à 90 jours pour les variations type II. En 2018, les délais moyens de traitement observés sur ces différents types de variations sont les suivants : - 16 jours pour les variations de type IA ; - 27 jours pour les variations de types IA/IB ; - 81 jours pour les variations de types II. Source : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé |
• Dans cette logique, votre mission d'information appelle de ses voeux la définition au niveau européen, sous l'égide de l'EMA, de lignes directrices relatives à l'adaptation du cadre réglementaire d'examen des dossiers d'AMM ou de variation d'AMM pour des spécialités exposées à des risques de rupture . Ces lignes directrices, qui seraient partagées par tous les États membres afin de faciliter la réactivité de l'appareil productif pharmaceutique face aux tensions et ruptures d'approvisionnement, viseraient à :
- garantir un examen prioritaire et accéléré des dossiers de variation d'AMM susceptibles de permettre au titulaire de l'AMM de mieux faire face à des risques de rupture 167 ( * ) . Les lignes directrices définies au niveau européen pourraient ainsi préciser les étapes, auxquelles seraient associés des engagements de délais pour les autorités régulatrices , dans la constitution et l'examen d'un dossier de variation d'AMM en vue de répondre à une situation de tension ou rupture d'approvisionnement. L'examen accéléré de ce type de dossier privilégierait une analyse fondée sur un principe de proportionnalité au risque, le délai d'examen et le nombre de pièces justificatives ou de tests pouvant varier selon la nature du produit, l'indication thérapeutique et la population ciblée ;
- instaurer une procédure d'examen accéléré des dossiers d'AMM pour des médicaments génériques sur des spécialités confrontées à des tensions d'approvisionnement fréquentes , notamment dans le cas de maladies rares ou orphelines et de populations cibles restreintes ;
- alléger l'examen des possibilités d'autorisations temporaires d'utilisation ou de recommandations temporaires d'utilisation en vue du recours à un médicament dans une indication autre que celle pour laquelle l'AMM a été initialement attribuée, et sensibiliser les entreprises pharmaceutiques sur l'utilité de ce mécanisme pour pallier temporairement les tensions d'approvisionnement sur une spécialité ;
- établir une liste commune à tous les États membres des pièces à fournir pour l'examen d'un dossier de variation en fonction de la nature de la modification ;
- développer la reconnaissance mutuelle des variations d'AMM entre États membres, à partir des standards internationaux 168 ( * ) .
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Proposition n° 26 : Harmoniser au niveau européen le cadre réglementaire d'examen des demandes d'AMM et des modifications d'AMM afin de prioriser et d'accélérer l'examen des mesures susceptibles d'atténuer les conséquences d'une tension ou rupture d'approvisionnement. |
b) Harmoniser de manière progressive l'étiquetage, la composition et la posologie des produits exposés à des indisponibilités
Dans un souci tant de solidarité entre pays européens dans la gestion des crises d'approvisionnement que de sécurité pour les professionnels de santé et les patients, votre mission d'information recommande une harmonisation progressive au niveau européen, sous l'égide de l'EMA, des règles d'étiquetage pour les conditionnements primaires ( blisters et flacons) comme secondaires (boîtes et notices) et la généralisation des notices d'utilisation dans les différentes langues de l'Union européenne dont la consultation sur Internet pourrait être facilitée par des codes-barres ou codes matriciels .
La facilitation des substitutions entre médicaments équivalents exige également un alignement des compositions pour des médicaments fréquemment exposés à des tensions d'approvisionnement.
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Proposition n° 27 : Harmoniser au niveau européen les règles d'étiquetage, la composition et la posologie des médicaments sur une spécialité exposée à des tensions d'approvisionnement, et généraliser l'accès dématérialisé aux notices d'utilisation dans toutes les langues de l'Union européenne. |
c) Systématiser l'information de l'EMA quant aux pénuries observées dans les différents États membres
À l'heure actuelle, le catalogue des ruptures publié par l'EMA sur son site depuis 2013 ne recense que les médicaments indisponibles qui ont obtenu leur AMM dans le cadre de la procédure centralisée . Or le recours par un État membre aux importations de médicaments provenant d'autres États membres, l'impact de la libre circulation des marchandises sur les allocations de stocks entre pays européens et le caractère transfrontière de certaines épidémies (grippe H1N1) ou de certaines ruptures (amoxicilline) plaident pour un partage d'information entre États membres sur les tensions d'approvisionnement qui pèsent sur leurs marchés respectifs.
Votre mission d'information recommande par conséquent la communication systématique à l'EMA par chaque État membre des ruptures ou risques de rupture concernant un produit figurant sur la liste des médicaments reconnus comme essentiels au niveau européen .
Dans un souci de maximisation du partage de l'information entre États membres, votre mission d'information rappelle également la recommandation déjà formulée par notre pays dans une note adressée à la Commission européenne, tendant à la mise en place d'« une base de données européenne qui recenserait tous les médicaments enregistrés et commercialisés en Europe . » 169 ( * ) Cette base de données permettrait à chaque État membre d' identifier plus facilement les spécialités équivalentes commercialisées dans d'autres États membres susceptibles d'être utilisées en substitution à un médicament en rupture sur son marché .
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Proposition n° 28 : Systématiser la communication à l'agence européenne du médicament (EMA) par chaque État membre des tensions ou ruptures d'approvisionnement concernant des médicaments reconnus comme essentiels au niveau européen et mettre en place une base de données européenne de tous les médicaments commercialisés sur le marché européen. |
d) Développer des procédures d'achat groupé pour des produits essentiels destinés à de faibles volumes de population
En 2009, l'épidémie de grippe H1N1 a mis en lumière les difficultés rencontrées par certains États membres dans l'acquisition de vaccins et de médicaments pour faire face à des menaces sanitaires de grande ampleur. Dans le souci de renforcer les instruments de coopération entre États membres pour faire face à des menaces transfrontières graves pour la santé, la décision 1082/2013/UE du Parlement européen et du Conseil du 22 octobre 2013 a institué un mécanisme d'achat groupé de vaccins par plusieurs États membres . Au 4 septembre 2018, 24 États membres avaient signé l'accord sur la passation conjointe de marché (« Joint Procurement Agreement »).
Cet outil est cantonné, aux termes de la réglementation européenne, aux contremesures destinées à faire face à des menaces sanitaires transfrontières, notamment pour l'achat groupé de vaccins. Compte tenu des ruptures récentes et répétées sur les vaccins contre la coqueluche ou l'hépatite B, il serait bienvenu que la France et ses partenaires européens se saisissent enfin de cette procédure en vue de sécuriser l'approvisionnement en vaccins essentiels . Ces achats groupés devraient par ailleurs tenir compte des grandes orientations de santé publique des États membres .
Votre mission d'information recommande également de promouvoir la création d'un mécanisme similaire permettant aux États membres de mutualiser leurs achats en vue de constituer des stocks de sécurité de médicaments destinés à des populations cibles restreintes (maladies rares, maladies infantiles...). Une politique européenne de constitution de réserves de sécurité de médicaments essentiels pourrait, dans une certaine mesure, s'inspirer du stock stratégique national (« Strategic National Stockpile » - SNS) mis en place par les États-Unis.
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Proposition n° 29 : Activer l'achat groupé de vaccins essentiels par les États membres et instituer un mécanisme similaire pour l'achat groupé de réserves de sécurité de médicaments destinés à des populations cibles restreintes. |
e) Assurer une commercialisation pérenne des médicaments matures
La problématique de la disponibilité des médicaments anciens, confrontés à une rentabilité fragile souvent liée à la perte de leur brevet et à l'étroitesse de leur population cible, exige également une réponse coordonnée au niveau européen.
• Ces médicaments, en particulier certains anticancéreux et antibiotiques, restent essentiels dans l'arsenal thérapeutique européen. Généralement bien tolérés, ils conservent un niveau d'efficacité important et n'ont que peu d'équivalents, voire aucun dans certaines indications de niche, dans un marché bien souvent oligopolistique pour ces classes thérapeutiques.
• Or, le modèle industriel dans lequel s'inscrivent la production et la commercialisation des médicaments anciens cumule les fragilités :
- les titulaires d'AMM concernés privilégient de petits volumes de production à partir, bien souvent, d'un seul site de production . Cette situation tend à maximiser le risque de rupture au moindre incident sur la chaîne de fabrication ;
- ces médicaments ne s'inscrivant plus dans les priorités commerciales des laboratoires, ils ne font pour certains plus l'objet que d' une seule campagne de production par an , pour une durée d'un mois ou de quelques semaines, à partir d'un outil industriel principalement mobilisé pour d'autres spécialités. En cas d'augmentation non anticipée de la demande, la rupture devient inévitable, si bien que les professionnels de santé et les patients sont contraints d'attendre la prochaine campagne annuelle de production et de subir, dans l'intervalle, des mesures d'urgence tels que des contingentements dans la dispensation du médicament ;
- toute tentative d'adaptation de l'outil industriel afin de renforcer les capacités de production revient à engager un long processus réglementaire dont le coût apparaît rédhibitoire pour nombre de laboratoires. Interrogé par la mission d'information sur cette problématique, M. Philippe Géhin, président du cabinet de conseil PGeC, a estimé que, pour de nombreux produits anciens, « actualiser leur dossier (par exemple à l'occasion d'un changement de lieu de production) c'est ouvrir la boîte de Pandore : les critères de qualité d'aujourd'hui sont bien plus stricts que ceux d'hier et il n'est parfois tout bonnement pas possible de continuer à les produire en gardant le même procédé. Or changer de procédé ou développer un procédé nouveau est très coûteux et a un impact réglementaire ; ce coût n'est pas volontiers supporté par les laboratoires pour des produits à tout petit chiffre d'affaires sans possibilité de retour sur investissement . » 170 ( * ) La mise en place d'un nouveau site de production et sa validation réglementaire peuvent prendre de 36 à 48 mois selon le Sicos, en particulier lorsque la substance pharmaceutique active n'est pas fabriquée sur le même site de production ;
- alors que certains médicaments anciens, en particulier des antibiotiques, pourraient présenter un intérêt thérapeutique pour le traitement d'autres pathologies, la France a reconnu, dans une note adressée à la Commission européenne, que « l'investissement nécessaire pour enregistrer ces anciens produits dans d'autres pays européens ( via une PRM 171 ( * ) avec mise à jour du dossier) nécessite un tel investissement humain et financier que certains laboratoires ne souhaitent pas l'envisager. Dans ce contexte, seule la mise en oeuvre d'incitations suffisamment significatives permettrait la mobilisation nécessaire des laboratoires concernés en vue de maintenir et d'étendre l'accès de ces anciens produits à travers l'Europe (ex. exclusivité commerciale conséquente , accès à l'ensemble du marché européen ) » 172 ( * ) ;
- de plus, ces médicaments sont plus vulnérables aux exportations parallèles dans le marché européen, leur prix ayant été fortement tiré à la baisse dans certains États membres.
• Dans la note précitée, la France avait ainsi indiqué à la Commission européenne que « le maintien de la disponibilité de certaines anciennes spécialités, efficaces et bien tolérées, est parfois essentiel dans les indications de leur AMM voire, pour certaines d'entre elles (ex. anciens antibiotiques), [peut] trouver un intérêt dans le traitement futur d'autres pathologies. [...] [L] a création d'un statut particulier, à l'image de celui créé pour les médicaments orphelins, pourrait être envisagée pour ces anciens médicaments identifiés comme indispensables . » 173 ( * )
Compte tenu des contraintes de production et de commercialisation de ces produits, votre mission d'information recommande la mise en place, au niveau européen, d'un statut spécifique pour la commercialisation et le maintien des médicaments anciens sur le marché européen, qui pourrait être en partie inspiré du statut des médicaments orphelins.
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Le statut des médicaments orphelins dans l'Union européenne Les médicaments « orphelins » sont destinés au diagnostic, à la prévention ou au traitement de maladies rares, très graves ou entraînant une menace pour la vie et dont la prévalence ne dépasse pas cinq cas sur dix mille personnes dans l'Union européenne. Les entreprises pharmaceutiques sont peu enclines à développer ces médicaments dans les conditions normales de marché, leur coût de mise sur le marché ne pouvant être compensé par les ventes escomptées en l'absence de mesures d'incitation. Les médicaments pouvant bénéficier des mesures d'incitation prévues par la réglementation communautaire doivent avoir été préalablement désignés comme médicaments orphelins par la procédure de désignation communautaire. Une telle désignation confère le statut d'orphelin à un médicament sur la base des critères énoncés dans le règlement (CE) n° 141/2000 et donne accès aux mesures d'incitation spécifiques. La désignation de médicament orphelin peut être obtenue à tout moment, quel que soit le stade de développement du médicament, à condition que l'utilisation revendiquée soit scientifiquement justifiée. La procédure de désignation est une procédure gratuite. La désignation de médicament orphelin n'équivaut pas à une recommandation d'utilisation de ce médicament pour l'affection désignée car elle ne signifie nullement que ce médicament satisfera aux critères d'efficacité, de tolérance et de qualité nécessaires à l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché. Comme pour tous autres médicaments, ces critères ne pourront être évalués que lorsque le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché aura été soumis. Les mesures d'incitation : ? Exclusivité commerciale : Les médicaments orphelins bénéficient d'une exclusivité commerciale dans l'Union européenne de dix ans consécutivement à l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché (autorisation de commercialisation). Au cours de cette période, aucun autre médicament similaire et directement concurrent ne peut normalement être mis sur le marché. ? Assistance à l'élaboration de protocoles : L'EMA peut formuler des conseils scientifiques afin d'optimiser le développement et orienter la préparation d'un dossier de demande de mise sur le marché de sorte qu'il satisfasse aux exigences réglementaires européennes. Le demandeur d'autorisation de mise sur le marché pour un médicament orphelin maximise ainsi ses chances de réussite pour l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché. ? Accès à la procédure centralisée : Les médicaments orphelins ont un accès direct à la procédure centralisée d'autorisation de mise sur le marché passant par l'EMA. ? Exonérations de redevances : Afin d'accorder de telles exonérations de redevances, l'EMA utilise une contribution spéciale accordée par la Commission européenne et soumise annuellement à l'approbation du Parlement européen. Les réductions de redevances sont envisagées pour toutes les activités de l'EMA concernant les médicaments orphelins, en particulier les redevances relatives à la soumission du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, aux inspections, aux demandes de variations et à l'assistance au développement (élaboration des protocoles). ? Recherche financée par l'Union européenne : Les structures développant des médicaments orphelins peuvent se voir allouer des crédits dans le cadre de programmes et initiatives de l'Union et des États membres en faveur de la recherche et du développement (dont les programmes-cadres communautaires). Source : EMA, La désignation des médicaments orphelins dans l'Union européenne ( http://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/Medicaments_Orphelins.pdf ) |
Votre mission d'information invite le Gouvernement à engager des discussions avec ses partenaires européens et la Commission européenne en vue de l'introduction, dans la législation communautaire, d'un statut spécifique pour certains médicaments anciens, identifiés à partir d'une analyse de criticité évaluant leur place dans l'arsenal thérapeutique et leurs fragilités d'approvisionnement.
Ce statut viserait à leur maintien sur le marché européen via des facilités réglementaires pour l'examen des dossiers de variation d'AMM tendant à renforcer les capacités de production ou leur utilisation dans d'autres indications, ainsi que des facilités d'accès à l'ensemble du marché européen (reconnaissance mutuelle automatique) et des exonérations de redevances administratives .
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Proposition n° 30 : Introduire dans la législation européenne un statut spécifique pour certains médicaments anciens critiques, comprenant des mesures d'incitation au maintien de leur commercialisation sur le marché européen. |
* 164 EMA, « Report from EMA industry survey on Brexit preparedness », 11 juillet 2018 (EMA/450315/2018).
* 165 FDA, Strategic Plan for Preventing and Mitigating Drug Shortages , octobre 2013.
* 166 U.S. Government Accountability Office, « Drug Shortages: Public Health Threat Continues, Despite Efforts to Help Ensure Product Availability », GAO-14-194, 10 février 2014 ( http://www.gao.gov/products/GAO-14-194 ).
* 167 Doublonnage des capacités de production, mise en place de nouveaux procédés de fabrication plus réactifs...
* 168 Directives de l'OMS pour l'examen des variations, démarches ICH Q12 et ICH Q10 pour la qualité du système pharmaceutique, etc.
* 169 Commentaires français, Note pour la Commission européenne en référence au rapport sur la disponibilité des médicaments en Europe (« rapport MATRIX » sur la disponibilité des médicaments en Europe) : http://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/committee/73meeting/73plus/france.pdf
* 170 Éléments d'information transmis par M. Philippe GÉHIN à la mission d'information.
* 171 Procédure de reconnaissance mutuelle d'une AMM entre États membres.
* 172 Commentaires français, Note pour la Commission européenne en référence au rapport sur la disponibilité des médicaments en Europe (« rapport MATRIX » sur la disponibilité des médicaments en Europe) : http://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/committee/73meeting/73plus/france.pdf
* 173 Ibidem .