F. LE SUIVI DE PHARMACOVIGILANCE
Le signal de risque, mesuré par la pharmacovigilance, a été conduit à deux niveaux - national puis européen - avant une multiplication des cas dans les années 2000.
1. Du suivi officieux à l'enquête officielle
Au regard des effets indésirables constatés pour l'Isoméride et le Pondéral, qui devaient entraîner leur retrait du marché en septembre 1997, le 18 mai 1995, il a été confié au centre régional de pharmacovigilance (CRPV) de Besançon une enquête officieuse 70 ( * ) sur la dangerosité potentielle du benfluorex et son risque d'utilisation comme anorexigène. Cette enquête est devenue officielle le 30 avril 1998, cette décision ayant été notifiée au laboratoire le 11 mai 1998.
Le 11 juillet 1995, dix notifications spontanées de HTAP concernaient le benfluorex, toujours associé à d'autres médicaments anorexigènes comme l'Isoméride et le Pondéral.
Un rapport du CRPV de Besançon, présenté à la CNPV du 10 mai 1994, consacré aux HTAP sous Isoméride, faisait toutefois apparaître dès cette date quatre cas de HTAP sous Mediator. A ce sujet, M. Bernard Bégaud a déclaré devant votre mission commune d'information : « J'ai (...) appelé la secrétaire de la commission de pharmacovigilance de Bordeaux pour vérifier. Effectivement, on y constate quatre observations, d'ailleurs manuscrites, où le Mediator est mentionné. En 1995, ces quatre observations apparaissent encore, mais la mention du Mediator n'apparaît plus que dans un cas, non pas dans ceux d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) mais dans la liste des décès. Je ne m'explique pas pourquoi, d'une année sur l'autre, le Mediator apparaît ou disparaît. » 71 ( * )
Le benfluorex a été abordé lors de dix-sept réunions du CTPV entre septembre 1995 et novembre 2005.
Le 10 septembre 1998, des données du CRPV de Besançon présentées au CTPV sur le métabolisme du benfluorex ont souligné qu'on trouvait les mêmes concentrations sanguines de norfenfluramine pour des doses équivalentes de fenfluramine et de benfluorex, mais que les concentrations urinaires étaient très inférieures pour le benfluorex - sans que les experts du CRPV de Besançon ne puissent l'expliquer. Ce premier rapport n'évoquait, parmi les effets indésirables, que ceux déjà connus, en insistant tout particulièrement sur les troubles digestifs.
En février 1999, un premier cas de valvulopathie aortique a été notifié au CRPV de Marseille par un cardiologue, M. Georges Chiche. Ce cas a été examiné par le CTPV le 23 février 1999. Selon l'Igas, l'unité de pharmacovigilance de l'Afssaps a alors attiré l'attention du directeur de l'évaluation de l'agence, dans une note à laquelle l'Igas n'a pas retrouvé de réponse. Sur ce cas, M. Jean-Philippe Seta, président opérationnel des laboratoires Servier, a déclaré devant votre mission commune d'information qu'il ne figurait pas dans la base de données du laboratoire compte tenu des antécédents du patient 72 ( * ) . Mme Irène Frachon s'est inscrite en faux, ayant déclaré devant votre mission commune d'information : « La valve n'étant pas mitrale mais aortique, ce ne pouvait être lié à un infarctus. » 73 ( * ) M. Jean-Philippe Seta a alors adressé un courrier au président et au rapporteur de votre mission commune d'information, précisant : « S'il est vrai que l'insuffisance aortique ne peut être la conséquence de l'infarctus, l'absence de documentation échocardiographique de l'anatomie valvulaire et sous-valvulaire mettant en évidence les lésions (...) ne permettait pas de se prononcer sur l'existence d'une causalité (...). En outre, mes déclarations ne faisaient référence qu'à la présence de l'antécédent d'infarctus et d'insuffisance mitrale. » 74 ( * )
Lors de son audition par votre mission commune d'information 75 ( * ) , M. Georges Chiche a souligné qu'il n'avait pas été observé de régurgitation aortique après l'infarctus de ce patient en 1992 en produisant des échocardiographies à l'appui de son assertion, alors que le cas de 1999 correspondait à une valvulopathie aortique ainsi renseignée dans le signalement de pharmacovigilance - le CRPV ayant corrigé de manière manuscrite la description initiale d'une valvulopathie aortique. Il s'est interrogé sur les conditions dans lesquelles un représentant des laboratoires Servier, puis un professeur de médecine dont il avait été l'élève, avaient été informés de sa notification. N'ayant pas reçu d'accusé de réception de son signalement par la CNPV, il a souligné que cette situation l'avait découragé de procéder à d'autres signalements.
Le 17 juin 1999, un cas de HTAP sous Mediator seul - c'est-à-dire sans utilisation de Pondéral ou d'Isoméride - est rapporté à l'hôpital Antoine Béclère en juin 1999. Une nouvelle note interne à l'Afssaps, à laquelle l'Igas n'a pas retrouvé de réponse, demande s'il faut accélérer l'évaluation du dossier du benfluorex.
Le 7 juillet 1999, les cas d'hypertension artérielle pulmonaire associés au Mediator ont été examinés en points divers lors de la réunion de la commission nationale de pharmacovigilance (CNPV).
Alors que la pharmacovigilance française commence à examiner les premiers cas de HTAP et de valvulopathie, des travaux scientifiques sont publiés à partir de 1999 sur les risques de valvulopathie pour les patients traités avec des anorexigènes.
Le dossier apparaît alors suivi principalement au niveau européen.
2. Un épisode européen peu concluant au plan français
La mission commune d'information a une lecture quelque peu différente de celle des inspecteurs de l'Igas en ce qui concerne les travaux de pharmacovigilance engagés sur le Mediator au niveau européen par le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP).
a) La pharmacovigilance européenne s'empare du dossier
Plutôt qu'un « enlisement européen » , cette enquête a plutôt permis de déclencher une prise de conscience , mais dont toutes les conséquences n'ont pas été tirées, spécialement en France qui concentrait plus de 80 % de la consommation de benfluorex et était donc le principal Etat concerné.
Dans ce contexte, il ne sera pas engagé de procédure d'arbitrage sur des problèmes de santé publique d'intérêt communautaire, comme l'a à nouveau expliqué Mme Anne Castot, représentante de la France au CHMP, devant votre mission commune d'information :
« En cas de procédure d'« arbitrage », un ou plusieurs Etats membres soumettent des questions. Les recommandations du comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) sont transmises à la Commission de Bruxelles, qui les avalise ou s'abstient de le faire.
« Les difficultés apparaissent lorsque la procédure n'est pas contraignante, quand le produit n'est pas sur tous les marchés, comme l'a montré l'exemple du Ketum. » 76 ( * )
Après des rapports italiens documentés sur la toxicité de la norfenfluramine et l'analogie structurale avec la fenfluramine initiés par M. Garattini, représentant italien au CHMP, le benfluorex a fait l'objet d'un suivi par le groupe européen de pharmacovigilance à partir de septembre 1998. Ces travaux ont donc été conduits parallèlement à ceux du CRPV de Besançon. La France et l'Italie (ensuite rejointes par l'Espagne) ont été corapporteurs au CHMP.
Un premier rapport, le 6 mai 1999, conclut à l'absence de certitude de neurotoxicité et de cardiotoxicité chez l'homme, mais préconise des études complémentaires à titre de précaution pour évaluer précisément ces risques.
Le rapport d'évaluation révisé présenté à l'Agence européenne du médicament le 12 octobre 1999 développe l'exposition potentielle à un niveau toxique de norfenfluramine, une moindre efficacité que la metformine dans le diabète de type 2 et la nécessité de compléter le RCP sur les effets indésirables. Une étude est demandée aux laboratoires, anticipant selon l'Igas la future étude Regulate . Après des négociations avec les laboratoires, le protocole d'étude clinique comparative est finalisé le 30 novembre 2000.
Présenté à l'Afssaps le 1 er février 2001 par les laboratoires Servier - à l'issue de discussions engagées dès 1999 - le protocole d'étude comparative sur douze mois incluait une étude cinétique des principaux métabolites et des échocardiographies. D'une durée prévisionnelle d'un an, cette étude apparaît n'avoir pas été réalisée jusqu'à la présentation de l'étude Regulate en 2009.
Ce délai de quelque dix années a été justifié par le fait que , selon M. Jean-Hugues Trouvin, ancien directeur de l'évaluation à l'Afssaps, il ne s'agissait pas pour lui d'un dossier prioritaire au regard des effets indésirables relevés. Par ailleurs, le directeur de l'évaluation avait alors décidé d'en déléguer le suivi à l'unité de pharmacovigilance de l'Afssaps. Enfin, il a invoqué le manque de moyens juridiques à la disposition de l'agence à cette date pour obtenir la production des études.
Lors de leur déplacement en Italie, les membres de votre mission commune d'information ont rencontré le 18 avril 2011 MM. Giuseppe Pimpinella et Renato Bertini Malgarini, qui ont été les experts italiens sur le dossier de suivi du benfluorex au sein du CHMP.
M. Giuseppe Pimpinella a précisé à votre mission commune d'information que le directeur du CRPV de Besançon lui avait indiqué en 1998 que le benfluorex avait déjà été réévalué, et que son rapport bénéfices-risques était favorable . Lors des travaux conduits par le CHMP, la France faisait partie des pays qui estimaient moins élevé le signal de pharmacovigilance 77 ( * ) : la demande par le CHMP d'études complémentaires et de modification du RCP correspondait à une position de consensus entre les experts. Les experts italiens souhaitaient aller également plus loin en retirant la mention de l'obésité dans le RCP, mais ils n'avaient pas non plus été suivis sur ce point.
Par ailleurs, M. Giuseppe Pimpinella a précisé que le cas de valvulopathie de Marseille, alors isolé, n'avait pas été retenu pour l'étude des effets indésirables qui avait ainsi privilégié le risque de HTAP. Par ailleurs, l'efficacité du benfluorex pour le traitement des hypertriglycéridémies n'était pas démontrée.
Concernant le protocole d'étude, M. Renato Bertini Malgarini a indiqué que le laboratoire initialement ne souhaitait pas réaliser d'échocardiographies et proposait d'effectuer des auscultations cardiaques. Si le désaccord avait persisté, il avait l'intention, avec son collègue Giuseppe Pimpinella, de demander la suspension du médicament.
Lorsque l'un et l'autre ont été appelés à d'autres fonctions au cours de l'année 2001, le protocole d'étude avait été présenté par le laboratoire, et ils pensaient que leurs collègues français et italiens poursuivraient ces travaux d'évaluation.
b) Le non-renouvellement des demandes d'AMM en Espagne et en Italie
En 2003-2004, l'entreprise n'a pas demandé le renouvellement de l'AMM en Espagne et en Italie . Devant votre mission commune d'information, les représentants du laboratoire ont souligné qu'il s'agissait d'une initiative prise pour des raisons commerciales, et non d'un retrait par les agences du médicament espagnole et italienne.
Cependant, l'Espagne et l'Italie ont retiré plus tardivement le benfluorex des préparations magistrales.
Le 3 octobre 2003, l'agence du médicament espagnole avait informé l'agence européenne d'un cas de valvulopathie sous Mediator. Ce cas a fait l'objet d'une publication dans la revue espagnole de cardiologie 78 ( * ) . Sur son site Internet, l'agence du médicament espagnole indique le retrait du benfluorex « en raison de sa possible implication dans les valvulopathies cardiaques » (cf. encadré ci-dessous sur la pharmacovigilance espagnole) .
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La pharmacovigilance en Espagne Lors de son déplacement en Espagne, la délégation de la mission a notamment pu rencontrer Mme Belèn Crespo, directrice de l'Agence espagnole des médicaments et des produits sanitaires (AEMPS) ainsi que Mme Dolores Montero, responsable de la pharmacovigilance. Le système de pharmacovigilance a enregistré en 2010 environ 15 000 signalements émanant des professionnels de santé, de l'industrie et des communautés autonomes. Le régime juridique applicable à la pharmacovigilance espagnole est défini par la loi 29/2006 du 29 juillet 2006 sur les garanties et l'usage rationnel des médicaments et le décret royal 1344/2007 sur la pharmacovigilance des médicaments destinés à l'usage humain. Le comité technique du système espagnol de pharmacovigilance des médicaments, équivalent de notre commission nationale de pharmacovigilance, unifie les critères de fonctionnement du programme de notification spontanée, évalue les alertes et discute des aspects méthodologiques et pratiques des études à réaliser. Comme en France, il est intégré à l'Agence du médicament. En revanche, ses membres sont complètement dénués de conflits d'intérêts. En outre, la délégation a noté avec intérêt les pouvoirs de ce comité, qui émet un avis obligatoire sur la suspension d'un médicament ou sur son retrait du marché, qui est ensuite validé par le directeur de l'Agence. Ce comité technique a ainsi un pouvoir équivalent au comité d'autorisation de mise sur le marché. La conception espagnole est qu'il existe deux « temps » d'évaluation de la balance bénéfices-risques : avant la mise sur le marché, période pour laquelle l'équivalent de la commission d'AMM de l'Afssaps est pleinement compétent, et après la mise sur le marché, pour laquelle l'équivalent de la commission nationale de pharmacovigilance est à son tour pleinement compétent. |
Mme Anne Castot, ancien chef du service de la surveillance du risque, du bon usage et de l'information sur les médicaments à l'Afssaps, a précisé que le laboratoire n'avait pas informé l'agence française de l'absence de renouvellement de la demande d'AMM en Espagne et en Italie 79 ( * ) .
L'absence de demande de renouvellement d'AMM a ainsi soulevé des interrogations : M. Jean-Hugues Trouvin, ancien directeur de l'évaluation de l'Afssaps, a déclaré devant votre mission commune d'information qu'il s'agissait « peut-être de ne pas éveiller plus avant l'attention des systèmes de santé sur ce produit » 80 ( * ) .
Devant votre mission commune d'information, M. Eric Abadie, conseiller scientifique auprès du directeur général de l'Afssaps, a déclaré que « la valvulopathie a « facilité », à [s]on sens, le retrait pour raisons commerciales » 81 ( * ) .
Le non-renouvellement de l'AMM en Espagne et en Italie a révélé une autre lacune : l'absence semble-t-il d'information à l'Afssaps par les agences espagnole et italienne, et de manière générale le manque de communication entre les agences des Etats membres de l'Union européenne .
3. La progression des signalements
La lente - trop lente ? - émergence du signal de risque est l'une des raisons les plus fréquemment avancées du retrait tardif du Mediator.
a) Avant 2005 : les cas de valvulopathie et de HTAP ne retiennent pas toute l'attention de la pharmacovigilance
Les cas signalés sont plus nombreux après 2002.
Le 16 avril 2002, le CTPV examine un nouveau cas de valvulopathie sous Mediator seul. Le 11 janvier 2005, le CRPV de Besançon mentionne une triple valvulopathie d'un patient traité par Isoméride et Mediator, s'interrogeant sur le rôle du benfluorex dans l'aggravation de la valvulopathie.
En 2005, le benfluorex figure pour la première fois à l'ordre du jour d'une réunion de la CNPV, après la publication d'un article sur le Mediator dans la revue Prescrire en septembre 2005.
M. Jean Marimbert, alors directeur général de l'Afssaps, avait demandé des éléments de réponse à l'unité de pharmacovigilance de l'agence 82 ( * ) . Le rapport de l'Igas a jugé incomplets les éléments de réponse transmis, qui ne mentionnaient pas les cas français et espagnol de valvulopathie, ni l'information non urgente envoyée aux Etats membres par l'agence européenne sur l'association entre valvulopathie et benfluorex.
Le 29 novembre 2005, le CRPV de Besançon présente à la CNPV les résultats de l'enquête officielle sur les troubles neuropsychiatriques et les HTAP sous Mediator. Seuls deux des dix cas de HTAP idiopathique sont retenus par le CRPV, ce qui ne constitue pas un signal de toxicité cardio-vasculaire significatif selon les experts, suivant une démarche critiquée par les inspecteurs de l'Igas au regard notamment de la sous-notification des effets indésirables. Par ailleurs, toujours selon l'Igas, l'accent porté sur les risques neuropsychiatriques a occulté les autres effets indésirables.
Toujours lors de la CNPV du 29 novembre 2005, il est décidé, à la majorité simple des membres présents, de demander une étude sur la réévaluation de la balance bénéfices-risques du Mediator, le prochain renouvellement quinquennal d'AMM devant intervenir deux ans plus tard : l'étude Regulate , coordonnée par le Professeur Moulin, est ainsi lancée à partir de 2006, suivant un protocole proche de celui de l'enquête demandée en 2001.
b) Après 2005 : les alertes de plus en plus nombreuses de la pharmacovigilance
Réunie le 27 mars 2007, la CNPV a repris les signalements d'effets indésirables (depuis 2005, ont été rapportés 3 nouveaux cas de HTAP idiopathique et un cas de valvulopathie à Toulouse), les données pharmacologiques et l'absence de renouvellement de l'AMM en Espagne et en Italie. Sur ces bases, la CNPV a demandé une réévaluation du benfluorex. Signe de cette inquiétude, certains membres de la CNPV se prononcent pour un rapport bénéfices-risques défavorable, alors que l'autorisation et le retrait du médicament ne figurent pas dans les compétences de la CNPV. Par ailleurs, il est proposé de compléter la rubrique du RCP sur les effets indésirables.
Mais, le 5 avril 2007, la commission d'AMM n'a pas décidé la suspension ou le retrait du médicament (cf. supra ).
En 2007, l'Afssaps n'a pas organisé de réunion conjointe de la commission d'AMM et de la CNPV en vue de proposer un avis commun au directeur général de l'agence. Cette procédure avait pourtant été mise en oeuvre pour d'autres dossiers, et n'était pas exceptionnelle selon M. Jean-Hugues Trouvin, directeur de l'évaluation de l'Afssaps de 2001 à 2007 83 ( * ) .
De même, Mme Carmen Kreft-Jaïs, ancienne chef du département pharmacovigilance de l'Afssaps a reconnu un dysfonctionnement en 2007, en ne faisant pas remonter l'information au directeur général de l'Afssaps :
« En cas d'opinions divergentes, nous avons l'obligation de faire remonter cette dissension de façon très claire auprès du directeur. En 2007, aucune note n'a été émise à ce propos (...) En 2007, nous avons commis l'erreur de ne pas mettre en exergue cette dissension de façon concrète. Nous n'avons pas assez attiré l'attention du directeur général sur le fait que les avis n'étaient pas convergents. » 84 ( * )
Si le président de la CNPV est venu présenter ses conclusions devant la commission d'AMM le 5 avril 2007, il était isolé face aux membres de la commission d'AMM qui disposent seul du pouvoir de proposer le retrait ou la suspension d'une AMM, que les mêmes membres peuvent avoir accordé quelques années plus tôt (même si cette hypothèse ne se vérifiait pas dans le cas du Mediator).
Dans l'équilibre des pouvoirs entre les différentes commissions (AMM, transparence, pharmacovigilance), M. Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie, a déploré la faiblesse de la CNPV :
« Une des raisons de la crise du Mediator réside dans les anomalies de fonctionnement de la commission de pharmacovigilance qui a été affaiblie ; on lui a retiré beaucoup de ses prérogatives et elle ne délivre plus que des avis. On ne lui a confié que le risque et elle n'a pas le droit de statuer sur le rapport bénéfices-risques qui reste du ressort de la commission d'AMM. » 85 ( * )
Auditionné par votre mission commune d'information, M. Jean-Louis Montastruc, professeur et chef du service de pharmacologie clinique au CHU de Toulouse, directeur du CRPV de Toulouse, a estimé que « si les signaux relatifs au Mediator avaient été suivis, ce médicament aurait pu être retiré beaucoup plus tôt du marché, sans attendre les données de pharmaco-épidémiologie » . Il a estimé que, en 2007, la demande de réévaluation du rapport bénéfices-risques était trop tardive 86 ( * ) .
4. Une forte sous-évaluation du risque
Dans un courriel adressé le 15 avril 2011 à votre mission commune d'information, M. Bernard Bégaud, professeur de pharmacologie a estimé que les effets indésirables du Mediator, s'ils étaient qualitativement proches de ceux de Pondéral et d'Isoméride, étaient quantitativement différents : « Vu de 2011, il me semble que Mediator provoquerait plutôt des valvulopathies et le Pondéral et surtout l'Isoméride plutôt des HTAP. »
Devant votre mission commune d'information, M. Philippe Lechat, directeur de l'évaluation de l'Afssaps, a observé que les cas de HTAP étaient plus rares sous Mediator qu'avec l'Isoméride et que cette pathologie était plus surveillée que les valvulopathies, ce qui avait limité les notifications spontanées sous Mediator 87 ( * ) .
Plus encore, les polyvalvulopathies sont un signal extrêmement rare, qui n'a pas été suffisamment pris en compte par la pharmacovigilance selon Mme Carmen Kreft-Jaïs, ancienne chef du département pharmacovigilance de l'Afssaps 88 ( * ) .
La hausse des notifications d'effets indésirables apparaît aussi corrélée à l'augmentation progressive des ventes de Mediator : environ 150 000 traitements par an en 1992, 300 000 traitements par en 1998 et 450 000 traitements par an en 2005. Si l'on ajoute le délai d'apparition des effets indésirables, il n'est donc pas illogique que les premières notifications spontanées ne datent que de la fin des années 1990.
Jusqu'en 2005, le signal de pharmacovigilance lié à Mediator a été qualifié de relativement faible par les experts. Mais il faut prendre en compte la sous-notification en général des effets indésirables : il est estimé que 95 % des effets indésirables ne sont pas renseignés, ainsi que l'a observé devant votre mission commune d'information M. Hubert Allemand, médecin conseil de la Cnam : « Un effet indésirable a très peu de chances d'être déclaré : 5 % selon certaines études. Prenons l'exemple d'un accident qui arriverait une fois sur mille, ce qui est déjà relativement fréquent : 5 % d'un cas sur mille, cela fait une fois sur 20 000. » 89 ( * )
Un signal , même faible ou incertain, doit ainsi être d'autant plus pris en considération qu'il est nouveau . C'est pourquoi le premier cas de valvulopathie détecté en 1999 à Marseille, bien qu'alors considéré comme d'imputabilité « douteuse » , a été évoqué dès 1999 en CTPV et en CNPV.
En effet, lorsqu'un cas est rapporté de la base de pharmacovigilance, il est précisé le degré probable d'imputabilité.
Par ailleurs, si le signalement a manifestement été affaibli par la sous-notification et l'absence de modification du RCP . Le manque d'informations sur les risques de HTAP et de valvulopathies dans le RCP du benfluorex n'a pas facilité leur détection. Comme l'a déclaré devant votre mission commune d'information M. Philippe Lechat, directeur de l'évaluation de l'Afssaps, « la pharmacovigilance ne pouvait pas remonter un signal que les médecins ne notifiaient pas, puisqu'ils n'étaient pas avertis » 90 ( * ) .
Comme l'a indiqué M. Gérald Simonneau devant votre mission commune d'information, lorsqu'il a observé le premier cas de valvulopathie pouvant être imputé au Mediator en 1999, il a consulté le dictionnaire Vidal (qui reprend les RCP) et relevé l'absence de signalement d'un tel risque lors de l'utilisation de benfluorex. Ni les valvulopathies, ni les HTAP n'ont figuré parmi les effets indésirables dans le RCP du Mediator jusqu'à la suspension du médicament en 2009, alors même que les rapports périodiques de pharmacovigilance avaient signalé de tels risques.
Au demeurant, en cas de modification du RCP, une procédure contradictoire est alors engagée par l'Afssaps avec l'entreprise pharmaceutique. Faisant application des droits de la défense plus que du principe de précaution, ces dispositions sont de nature à retarder le changement des indications ou des mentions d'effets indésirables, voire à décourager l'Agence du médicament de s'engager dans une procédure longue et incertaine.
La question de l'information des médecins et des experts est ainsi posée, dans la mesure où la littérature scientifique mieux documentée sur les risques de HTAP et de valvulopathies ne semble pas avoir été pleinement utilisée par les organismes de pharmacovigilance 91 ( * ) .
Les effets indésirables restent encore l'une des questions rarement abordées par la presse médicale, ce qui témoigne du besoin d'une démarche davantage proactive. Votre mission commune d'information a procédé à des auditions sur cette situation paradoxale, pour entendre des témoignages, dont rendent compte des auditions présentées en tome II du présent rapport.
Des interrogations demeurent également sur le rôle des laboratoires Servier et leur pleine coopération avec les autorités sanitaires. En mai 2011, la presse 92 ( * ) a cité des extraits d'un document de 2008 remis par le laboratoire à ses visiteurs médicaux, où le Mediator était décrit comme « dépourvu d'effet cardio-vasculaire » et « d'effets psycho-comportementaux » , en évoquant un seul cas de valvulopathie - celui espagnol - présenté comme d'imputabilité douteuse.
* 70 Il s'agit du terme utilisé par le CRPV de Besançon. En effet, il est d'usage que les enquêtes de pharmacovigilance soient conduites d'abord à un stade officieux, avant le lancement d'une enquête officielle si les premiers résultats observés le justifient.
* 71 Audition du 14 avril 2011.
* 72 « Le cas marseillais de 1999 portait sur une personne qui avait fait un infarctus massif à l'âge de trente-cinq ans. La cause principale de la valvulopathie n'est aujourd'hui plus le rhumatisme articulaire aigu mais la maladie coronarienne. La cause principale des insuffisances mitrales sévères est l'infarctus antérieur étendu. Le cas marseillais n'avait pas été considéré, y compris par la pharmacovigilance française, comme attribuable au médicament. Nous ne l'avions pas dans nos bases de données » (audition du 8 mars 2011).
* 73 Audition du 28 avril 2011.
* 74 Extraits d'un courrier en date du 9 mai 2011.
* 75 Audition du 7 juin 2011.
* 76 Audition du 1 er février 2011.
* 77 Auditionnée par votre mission d'information le 1 er février 2011, Mme Anne Castot, ancien chef du service de la surveillance du risque, du bon usage et de l'information sur les médicaments à l'Afssaps, accrédite cette idée que, au moins jusqu'au lancement de l'enquête officielle de pharmacovigilance confiée au CRPV de Besançon en 1998, le signal de risque était faible : « Jusqu'à la mi-1998, le comité technique estimait que les arguments manquaient pour suspendre la vente d'un produit sur la seule base d'une parenté chimique et parce que l'OMS reconnaissait un effet anorexigène ».
* 78 J. R. Ribera et al ., « Valvular heart disease associated whith benfluorex », in Revista Espanola de Cardiologia , février 2003.
* 79 Audition du 1 er février 2011.
* 80 Audition du 1 er juin 2011.
* 81 Audition du 8 mars 2011.
* 82 Audition du 6 avril 2011.
* 83 Audition du 1 er juin 2011.
* 84 Audition du 12 avril 2011.
* 85 Audition du 14 avril 2011.
* 86 Audition du 1 er mars 2011.
* 87 Audition du 1 er mars 2011.
* 88 Audition du 12 avril 2011.
* 89 Audition du 1 er février 2011.
* 90 Audition du 1 er mars 2011.
* 91 S'agissant du lien avec les HTAP, voir ci-dessus les références des travaux conduits dans les années 70. S'agissant des valvulopathies, voir la publication du cas espagnol dans J R Ribera et al . , op. cit.
* 92 Lire notamment : « Mediator. Les "oublis" du document destiné aux visiteurs médicaux », in Le Télégramme , 17 mai 2011.