C. AGIR AU NIVEAU EUROPÉEN
Il n'est pas possible de repenser le système du médicament en France sans tenir compte de l'implication croissante de l'échelon européen. Bâtie dans un premier temps dans le but d'harmoniser les procédures d'AMM, l'Europe du médicament a progressivement investi le champ de la pharmacovigilance. Les évolutions les plus récentes de la législation européenne du médicament portent d'ailleurs uniquement sur ce sujet.
Porteuses de certaines améliorations, les nouvelles dispositions ne sont pas exemptes de critiques. Plus généralement, le système européen de régulation du médicament présente certains risques ou carences qui rendent indispensable une action au niveau de l'Union européenne.
1. Des évolutions récentes nécessitant une vigilance accrue
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Il convient de rappeler que 95 % des nouvelles molécules font désormais l'objet d'une procédure d'AMM européenne centralisée , en vue de leur commercialisation dans l'ensemble des Etats membres 189 ( * ) . Ce chiffre témoigne de l'emprise considérable du système européen de régulation du médicament sur les Etats membres. Il est donc impératif de toujours faire preuve de vigilance à l'égard de l'évolution de la législation européenne du médicament. Des modifications importantes sont intervenues récemment au niveau européen, dont l'impact ne sera pas sans conséquence dans le domaine de l'évaluation et du contrôle des médicaments dans notre pays. En effet, une nouvelle directive 190 ( * ) et un nouveau règlement 191 ( * ) « Pharmacovigilance » ont été adoptés le 15 décembre 2010 par le Parlement européen et le Conseil de l'Union européenne dans le but de renforcer le système de pharmacovigilance et de clarifier les rôles en matière de pharmacovigilance. Les principales nouveautés sont les suivantes : - une définition plus large de la notion d'effet indésirable Les effets indésirables des médicaments seront pris en compte désormais non seulement lorsqu'ils sont utilisés dans des conditions normales mais aussi dans des cas de surdosage, mésusage ou d'erreur de médication (en d'autres termes, dans des conditions hors AMM). Le mésusage est déjà inclus dans la définition de l'effet indésirable en France. - la mise en place d'un nouveau comité chargé de la pharmacovigilance Les questions de pharmacovigilance seront à présent traitées par un comité à part entière, le comité consultatif pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC selon l'acronyme anglais), et non plus par le groupe de travail informel placé actuellement auprès du Comité des médicaments à usage humain, ceci afin de renforcer la visibilité de la pharmacovigilance au sein de l'EMA. - le renforcement de la base Eudravigilance Eudravigilance va devenir le point de collecte unique de toutes les notifications d'effets indésirables provenant des détenteurs d'AMM et des autorités nationales compétentes. Elle sera entièrement accessible aux Etats et à l'EMA, et « dans une mesure appropriée » aux titulaires d'AMM ainsi qu'au public, dans le respect des règles de protection des données personnelles. Il sera également possible aux patients de notifier directement les effets indésirables à l'autorité nationale compétente, notamment grâce à des formulaires en ligne. - la création d'une liste de médicaments faisant l'objet d'une surveillance supplémentaire Tous les médicaments contenant une nouvelle substance active et les médicaments biologiques devront figurer sur cette liste publique, ainsi que, sur demande de l'autorité nationale compétente ou de la Commission (selon le type d'AMM), les médicaments soumis à une étude de sécurité post-autorisation (notamment ceux pour lesquels certaines conditions ont été définies lors de l'octroi de l'AMM). La notice et le RCP de ces médicaments présenteront un symbole spécifique et la mention : « Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire. » - le renforcement des instruments de suivi post-AMM La directive et le règlement nouveaux modifient la finalité des rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR, selon l'acronyme anglais) qui jusqu'à présent consiste pour le laboratoire à recenser la survenance d'effets indésirables au cours d'une période donnée ; l'objet des PSUR devra désormais être centré sur le rapport bénéfices/risques du médicament dans le but de mettre à jour le cas échéant les termes de son AMM. La nouvelle législation impose également la mise en place d'un plan de gestion des risques (PGR) pour les nouveaux médicaments mais aussi pour les médicaments déjà sur le marché ; le PGR expose le système de pharmacovigilance prévu par le laboratoire pour assurer le suivi spécifique du produit autorisé. Enfin, il devient possible d'imposer au titulaire d'une AMM la réalisation d' études de sécurité et d'efficacité post-autorisation dans le but de compléter les données disponibles au moment de l'AMM et d'évaluer la sécurité ou l'efficacité des médicaments dans la pratique médicale quotidienne. Ces mesures doivent être applicables à compter de juillet 2012 . Pour être en conformité avec le droit européen, la France devra donc avoir achevé la transposition de la nouvelle directive avant la fin de la présente législature. Proposition n° 40
Transposer avant la fin de cette législature
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2. Prendre en compte de nouvelles sources de risques
Dans le cadre de ses auditions, la mission commune d'information a recueilli le témoignage d'inquiétudes qui lui paraissent fondées.
Elles portent plus précisément sur les points suivants.
a) Le vote à la majorité des AMM ou des décisions d'arbitrage
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Qu'il s'agisse d'une autorisation de mise sur le marché centralisée ou d'un arbitrage en raison de divergences entre Etats membres au sujet de la sécurité d'un médicament, le mode de prise de décision au sein du comité des médicaments à usage humain est le vote à la majorité simple . Chaque membre y dispose d'une voix, le poids respectif de chaque marché national n'est donc pas pris en compte à la différence de ce qui peut se pratiquer dans d'autres comités techniques européens. Un ou plusieurs Etats peuvent donc se retrouver en minorité et se voir imposer la commercialisation sur leur territoire d'un médicament dont ils n'agréent pas les termes de l'AMM. Le vice-président de la commission d'AMM en France, M. Jean-François Bergmann, a ainsi considéré au cours de son audition que « l'AMM européenne est d'obtention moins contraignante que sous l'empire des règles nationales » , dans la mesure où « il suffit que la majorité des Vingt-sept valide pour que l'AMM vaille en France alors que nous ne l'aurions pas accordée en appliquant nos critères nationaux » 193 ( * ) . Dans ces conditions, d'aucuns estiment nécessaire que la HAS joue, en France, un rôle de « rempart national » en préconisant qu'un produit imposé par une décision européenne non partagée ne soit pas remboursé. La mission commune d'information estime qu'une réforme du système de vote au sein du CHMP visant à introduire une pondération entre Etats membres serait de nature à garantir une meilleure prise en compte de la réalité des systèmes nationaux de régulation du médicament dans les Etats membres . Il est reconnu que seules les agences d'un groupe restreint d'Etats membres (Allemagne, Belgique, Espagne, France, Grande-Bretagne, Italie, Pays-Bas, Suède) sont structurées selon des standards satisfaisants et disposent des moyens d'expertise suffisants. Il ne paraît pas illogique qu'un poids supérieur leur soit accordé dans la prise de décision. Cette question est d'autant plus importante qu'aujourd'hui, en pratique, toutes les nouvelles molécules sont autorisées au niveau européen. Certains experts en ont tiré les conséquences à l'échelon national. Ainsi, M. Christian Riché, responsable du CRPV de Brest a expliqué aux membres de votre mission commune d'information que la commission d'AMM française ne jouait plus aucun rôle dans le domaine de l'évaluation pré-AMM : « La commission d'AMM n'a aucun rôle dans ce domaine, qui relève de l'Europe... Nous devons jouer la carte de l'Europe. Cependant, en cas de problème d'utilisation lié à la culture locale, un pays doit avoir la possibilité de décider une suspension. 194 ( * ) » |
b) Des agences nationales en concurrence
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Le système européen instaure un phénomène de concurrence entre les agences sanitaires des Etats membres, qui se manifeste aussi bien dans le cadre de procédure centralisée que dans celui des procédures décentralisées. Il est stratégique pour chacune des agences nationales d'être désignée rapporteur ou corapporteur des dossiers de demandes d'AMM européennes. Compte tenu du système de prise de décision évoqué précédemment, c'est tout d'abord l'assurance en endossant la responsabilité principale de l'expertise de faire valoir son point de vue et de peser sur la décision finale. A cette concurrence scientifique s'ajoute une concurrence d'ordre financier : dans le cadre de la procédure centralisée, la moitié des redevances industrielles reviennent à l'EMA, l'autre moitié étant partagée entre les agences du rapporteur et du corapporteur 195 ( * ) . Les agences sont à la recherche d'une dynamique vertueuse : plus l'agence réalise des évaluations, plus elle accroît son importance et son « aura » scientifique, plus elle s'enrichit et dispose de moyens supplémentaires, etc. Ces observations sont également valables pour les procédures de reconnaissance mutuelle ou décentralisée. Le phénomène de concurrence est, en outre, exacerbé par la capacité des industriels de choisir l'agence qui réalisera l'expertise du dossier d'AMM . Dans le cadre de la procédure centralisée, les industriels peuvent ainsi proposer des noms de rapporteurs au CHMP qui leur donne souvent satisfaction ; dans le cadre des procédures de reconnaissance mutuelle ou décentralisée, ils choisissent directement l'Etat membre qui réalisera l'évaluation que les autres pays devront normalement reconnaître par la suite. Dans ces conditions, la mission commune d'information considère que la crainte d'une approche « clientéliste » de la part des agences n'est pas injustifiée. Or, elle conduirait à une « course vers le bas » de la qualité de l'évaluation des médicaments. Les firmes ont en effet intérêt à choisir en priorité les agences qui ont le niveau d'exigence le plus bas et/ou qui sont les plus rapides à examiner les dossiers. Cette question requiert donc une grande vigilance. |
c) La pharmacovigilance contre la sécurité des patients ?
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A l'occasion des diverses révisions de sa législation pharmaceutique depuis 2000, l'Union européenne a envoyé des signaux inquiétants sous couvert d'un renforcement des dispositions en matière de pharmacovigilance. Progressivement, l'idée d'assurer une sécurité d'emploi maximum pour les médicaments au stade de l'AMM semble s'être estompée au profit de celle d'une mise sur le marché plus rapide en contrepartie d'un suivi plus poussé en matière de pharmacovigilance. C'est dans cet esprit que le principe d'un renouvellement quinquennal des AMM a été supprimé en 2004. Désormais, lorsque le premier renouvellement intervient au bout de cinq ans - cette obligation a été maintenue -, il appartient aux autorités compétentes de décider si un renouvellement ultérieur est nécessaire, l'autorisation pouvant devenir valable à cet instant sans limitation de durée. Selon cette même tendance, la directive 2010/84/CE met en place les études de sécurité post-autorisation qui deviennent une condition de l'AMM. Il s'agit ni plus ni moins de créer une catégorie nouvelle d'AMM conditionnelle, distincte de celles délivrées pour circonstances exceptionnelles. Ce nouveau système a pour conséquence de permettre la commercialisation d'un médicament en l'absence de données complètes dont on reporte l'analyse à la phase post-commercialisation. M. Pierre Chirac, membre du collectif Europe et Médicament, a fait part des mêmes inquiétudes à propos de la nouvelle directive en matière de pharmacovigilance et en a souligné les insuffisances : « Grâce, entre autres, au collectif Europe et Médicament, le texte a été amélioré mais demeure insuffisant. Le premier effort sur la pharmacovigilance consiste à renforcer l'évaluation avant commercialisation, ce qui limite les risques pour la population. De plus, il faut inciter les professionnels de santé à notifier. Ce point n'est pas mentionné par la directive européenne. Intégrer des activités de pharmacovigilance dans le parcours professionnel continu pourrait inciter les professionnels à notifier. Cet acte doit être davantage valorisé. Nous préconisons également l'ouverture des bases de données sur les effets indésirables aux professionnels de santé, aux soignants et à toutes les équipes susceptibles de travailler sur ces données. » 196 ( * ) Même si la directive affirme dans son considérant n° 10 qu' « il est essentiel qu'un renforcement du système de pharmacovigilance ne conduise pas à l'octroi prématuré des autorisations de mise sur le marché » , votre mission commune d'information craint que ce « renforcement » ne soit synonyme de recul en matière d'évaluation préalable et donc de garanties minimales d'efficacité et de sécurité des médicaments. Les entreprises pharmaceutiques ne font d'ailleurs pas mystère de privilégier, quand elles le peuvent, la procédure centralisée car celle-ci garantit des délais rapides pour l'obtention d'une AMM. Dans ce contexte, votre mission commune d'information propose donc d'allonger le délai de 210 jours actuellement imparti aux agences de santé pour instruire les dossiers de demande d'AMM . Proposition n° 41
Allonger le délai de 210 jours imparti aux agences
de santé
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d) Les failles du système européen en cas de retrait d'un médicament dans un Etat membre
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La Commission européenne a rendu publics le 5 avril 2011 les résultats d'une analyse ou « stress-test » de la nouvelle législation européenne adoptée fin 2010 en la confrontant au cas du Mediator. Cette étude menée à l'initiative du commissaire européen en charge de la santé et de la protection des consommateurs, M. John Dalli, a permis de mettre en lumière deux dysfonctionnements majeurs. Le premier de ces dysfonctionnements concerne la disparition du caractère automatique de la procédure d'expertise au niveau européen en cas de retrait, suspension ou modification de l'AMM d'un médicament dans un Etat membre . Actuellement, en pareilles circonstances, l'EMA est saisie du dossier dans le but d'indiquer à la Commission européenne les mesures réglementaires qu'il convient de prendre dans les autres Etats. La directive de 2010 a substitué à ce système une « procédure d'urgence de l'Union européenne ». Celle-ci ne peut toutefois produire ses effets que si un caractère d'urgence est expressément souligné par la Commission européenne ou l'Etat membre ; en l'absence d'urgence, les autres Etats où le produit est autorisé seront privés de l'information relative au retrait, à la suspension ou à la modification de l'AMM. Le deuxième dysfonctionnement a trait au retrait volontaire d'un médicament du marché d'un Etat membre par un laboratoire . Il n'existe pas actuellement de disposition prévoyant le déclenchement d'une procédure européenne en pareil cas ; la nouvelle législation ne résout pas ce problème. Rien ne permet donc de vérifier si le retrait d'un produit du marché (par exemple pour des raisons commerciales) ne masque pas en réalité des problèmes de sécurité. Votre mission commune d'information juge qu'il devrait être fait obligation aux titulaires d'AMM de tenir informés les Etats membres lorsqu'ils choisissent de retirer un produit du marché, quelle qu'en soit la raison. Dans l'attente d'une révision éventuelle de la législation, les services de la Commission européenne ont d'ores et déjà reçu l'instruction d'interroger les laboratoires sur les motifs de leur décision, en cas de retrait volontaire d'un médicament autorisé par la voie centralisée. |
e) L'Agence européenne des médicaments : un fonctionnement insuffisamment orienté vers les intérêts du public
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En 2001, deux professeurs de médecine italiens, MM. Silvio Garattini et Vittorio Bertele, publiaient un article dans la revue scientifique anglophone The Lancet intitulé : « Adjusting Europe's drug regulation to public health needs » (Ajuster la réglementation européenne du médicament aux intérêts de santé publique). Ils dénonçaient à l'époque un certain nombre de travers dans le fonctionnement de l'Europe du médicament et mettaient notamment en cause l'Agence européenne des médicaments sur son mode de financement, son manque de transparence et sa politique en matière de conflits d'intérêts. Force est de constater qu'aujourd'hui ces griefs sont toujours d'actualité ; - aujourd'hui 80 % du financement de l'EMA provient des redevances industrielles payées à travers les procédures centralisées et les avis scientifiques. Afin d'éviter la dépendance envers les financements privés, votre mission commune d'information souhaite que l'origine du financement de l'EMA soit intégralement publique, à l'exclusion de toute participation de l'industrie pharmaceutique ; - la politique de transparence de l'EMA est très insuffisante. Soumise à des obligations légales 197 ( * ) , l'Agence maintient une pratique très restrictive fondée sur une surprotection des intérêts industriels au motif en général abusif de la protection de données personnelles ou du secret industriel. L'EMA refuse ainsi environ un tiers des demandes d'accès à ses documents chaque année. Votre mission commune d'information juge indispensable que la Commission européenne prenne rapidement des mesures afin d'améliorer la transparence du fonctionnement de l'Agence et de mettre fin au sein de cette institution à la culture de l'opacité ; - les règles pertinentes en matière de conflits d'intérêts ne sont pas appliquées de manière effective au sein de l'EMA ; dans ces conditions, il n'y a aucune garantie que l'évaluation de médicaments à usage humain soit réalisée par des experts indépendants : ce constat a été posé récemment par le Parlement européen dans son rapport concernant la décharge sur l'exécution du budget de l'EMA pour l'exercice 2009 198 ( * ) . Cette critique sur la gestion des conflits d'intérêts, que votre mission commune d'information partage entièrement, ne se limite pas aux experts scientifiques ; elle concerne également le personnel de l'Agence.
Conflits d'intérêts au niveau
européen : une illustration récente
M. Thomas Lönngren, ancien directeur exécutif de l'EMA, a été autorisé, au terme de son deuxième mandat à la tête de l'institution, le 31 décembre 2010, à exercer dès le lendemain des activités auprès de cinq entreprises privées, dont un organisme de conseil auprès d'entreprises pharmaceutiques spécialisé sur les questions du développement de nouveaux médicaments et les délais de mise sur le marché. Or, le code de conduite de l'EMA précise qu'un agent, après son départ, ne peut exercer une activité entrant dans le périmètre de contrôle de l'agence pendant une période de deux ans ; une procédure de contrôle a priori ainsi que l'accord d'une commission paritaire interne puis du conseil d'administration de l'Agence sont prévus. Dans le cas de M. Lönngren, la procédure s'est limitée à un simple échange de courriers avec le président du conseil d'administration, dans lesquels ne sont évoquées à aucun moment les entreprises concernés ou les tâches conférées. De même, le fait que M. Lönngren débute une nouvelle activité dès le lendemain de la fin de son mandat, ce qui suppose qu'il avait tissé des liens d'intérêts alors qu'il était encore directeur exécutif de l'EMA, n'a pas semblé poser de difficultés. Sommé par le Parlement européen de s'expliquer sur le sauf-conduit donné à l'ancien directeur pour intégrer ses nouvelles fonctions, l'EMA doit produire prochainement un rapport énumérant tous les cas comparables qui se sont produits depuis la création de l'Agence. Compte tenu de ces informations, la mission commune d'information souhaite que les règles au sein de l'EMA en matière de contrôle des conflits d'intérêts soient renforcées afin que l'indépendance et l'impartialité des experts et des membres du personnel soient en tout point garanties . Proposition n° 42 Améliorer le fonctionnement de l'Agence européenne du médicament Ces préconisations visent à réorienter le fonctionnement de l'Agence européenne des médicaments vers les intérêts du public et des patients . Il est en effet regrettable de constater que l'EMA s'enferme dans une relation quasi-exclusive avec l'industrie qu'elle est censée réguler. C'est un phénomène qui n'est d'ailleurs pas limité à l'Union européenne : ainsi, la Conférence Internationale sur l'Harmonisation (ICH, selon l'acronyme anglais) réunit les autorités d'enregistrement des Etats-Unis, du Japon et de l'Union Européenne et les associations représentant les industriels de ces trois régions afin d'échanger sur les exigences techniques relatives à l'homologation des médicaments. L'objectif de cette coopération internationale est de faire des recommandations sur les moyens pratiques de réaliser une plus grande harmonisation dans l'interprétation et l'application des lignes directrices techniques et des exigences pour l'enregistrement des médicaments. Ce mode de fonctionnement donne le sentiment qu'industriels et autorités de régulation sont de véritables alliés. Votre mission commune d'information souhaite que les gouvernements, les associations de patients et de victimes, les associations de professionnels de santé soient également associés à l'élaboration des standards internationaux régissant l'évaluation et l'obtention de l'AMM des nouveaux médicaments et que la détermination des normes et des guides de bonnes pratiques en matière d'AMM résultant de la réflexion de ces instances soient confiée en toute transparence à des spécialistes non dépendants des firmes pharmaceutiques . Proposition n° 43
Associer les gouvernements, les associations de patients et
de victimes,
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f) La question de l'utilisation de donnés comparatives dans l'évaluation du rapport bénéfices/risques
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La législation européenne n'exige que dans certaines circonstances exceptionnelles 199 ( * ) la production par les laboratoires de données de comparaison avec des médicaments de référence dans le cadre des dossiers de demande d'AMM. Les laboratoires ne sont donc pas tenus de faire des comparaisons directes avec leur concurrent et peuvent simplement réaliser des essais contre placebo. Votre mission commune d'information estime qu'il faut, au moment de l'octroi de l'AMM, que l'on puisse démontrer que le rapport bénéfices/risques d'un médicament est au moins équivalent à celui d'un autre médicament de référence, si celui-ci existe. Elle invite donc le Gouvernement à intervenir auprès de la Commission européenne dans le cadre de la révision de la directive « essais cliniques » pour que les essais comparatifs soient rendus obligatoires dans la procédure centralisée . Pour mémoire, il faut rappeler qu'entre 1999 et 2005, pour 122 médicaments contenant une nouvelle substance ayant été autorisés en Europe, seulement 58 (48 %) avaient été comparés avec d'autres médicaments dans le cadre de la demande d'AMM 200 ( * ) . Proposition n° 44 Intervenir auprès de la Commission européenne pour que les essais comparatifs soient rendus obligatoires dans la procédure centralisée |
g) La responsabilité des laboratoires en cas d'effets indésirables
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L'Union européenne adopte régulièrement des législations transversales qui ont un impact sur tous les secteurs économiques, y compris celui du médicament. Il en est ainsi de la directive 85/374/CEE du 25 juillet 1985, relative au rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres en matière de responsabilité du fait des produits défectueux. Cette directive n'appartient pas à proprement parler au corpus législatif de l'Europe du médicament mais elle n'en a pas moins une incidence sur les entreprises du médicament et la réparation à laquelle les patients sont en mesure de prétendre en cas d'accidents médicamenteux graves. La directive établit un principe général de responsabilité sans faute applicable aux producteurs européens : lorsqu'un produit qui présente un défaut cause un dommage à un consommateur, la responsabilité du producteur peut être engagée. D'après la définition retenue par la directive, un produit défectueux est un produit qui « n'offre pas la sécurité à laquelle on peut légitimement s'attendre » . Appliquée au cas du médicament, cette définition ne permet pas de prendre en compte les dommages sévères résultant d'effets indésirables dûment mentionnés sur la notice du produit et exonère par conséquent le titulaire de l'AMM. La mission commune d'information souhaite que la législation européenne relative à la responsabilité du fait des produits défectueux évolue donc de façon à ce que, dans le domaine des accidents médicamenteux, la responsabilité du titulaire de l'AMM puisse être engagée en cas de dommages graves et sévères causés par un effet indésirable connu et figurant sur la notice d'utilisation du produit . Proposition n° 45
Proposer de modifier la législation
européenne sur la réparation
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* 189 Chiffre fourni par l'Agence européenne des médicaments (EMA).
* 190 Directive 2010/84/UE du Parlement européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain
* 191192 Règlement (UE) n° 1235/2010 du Parlement européen et du Conseil du 15 décembre 2010 modifiant, en ce qui concerne la pharmacovigilance des médicaments à usage humain, le règlement (CE) n o 726/2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, et le règlement (CE) n o 1394/2007 concernant les médicaments de thérapie innovante.
* 193 Audition du 31 mars 2011.
* 194 Audition du 3 mai 2011.
* 195 L'Afssaps est rapporteur ou corapporteur d'une vingtaine de dossiers européens sur une centaine par an, ce qui la place parmi les cinq principales agences européennes. Plus de 10 % de ses revenus proviennent actuellement des AMM centralisées.
* 196 Audition du 3 mai 2011.
* 197 Règlement (CE) n° 1049/2001 relatif à l'accès du public aux documents du Parlement européen, du Conseil et de la Commission et Règlement (CE) n° 726/2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments.
* 198 Le Parlement européen a refusé à une large majorité de donner à l'EMA quitus de son exécution budgétaire pour l'année 2009 en adoptant le 10 mai 2011 un texte qui donne six mois à l'EMA pour modifier les points sensibles de son organisation interne (conflits d'intérêts, passation de marchés publics...).
* 199 Pour des raisons éthiques, lorsque, en cas de maladie grave et en présence d'un traitement efficace, la prescription d'un placebo représente une perte de chance définitive pour le malade.
* 200 J.C.F. van Luijn, F.W. J. Gribnau, H.G. M. Leufkens, Availability of comparative trials for the assessment of new medicines in the European Union at the moment of market authorization , British Journal of Clinical Pharmacology, volume 63 (2), 2007, pp. 159-162.