II. UN ARSENAL JURIDIQUE RÉCEMMENT CONSOLIDÉ, QUI NE PEUT CEPENDANT AGIR SUR TOUTES LES CAUSES DES INDISPONIBILITÉS
A. UN DISPOSITIF LÉGISLATIF ET RÉGLEMENTAIRE PROGRESSIVEMENT RENFORCÉ, DONT LES EFFETS RESTENT À ÉVALUER
1. Les premiers jalons posés en 2012 : une définition des situations de pénuries et la mise en place d'obligations de signalement et de service public
• Le dispositif français de prévention et de gestion des ruptures d'approvisionnement de médicaments et de vaccins s'inscrit dans le cadre réglementaire européen défini par la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.
Son article 81 prévoit que « le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament ainsi que les distributeurs de ce médicament mis sur le marché de façon effective dans un État membre assurent, dans la limite de leur responsabilité respective, un approvisionnement approprié et continu de ce médicament pour les pharmacies et les personnes autorisées à délivrer des médicaments de manière à couvrir les besoins des patients de l'État membre concerné. »
En application de l'article 23 bis 37 ( * ) de cette directive, tout titulaire d'une AMM est par ailleurs tenu de prévenir l'autorité compétente de l'État membre qui l'a délivrée « si le médicament n'est plus mis sur le marché dans l'État membre concerné, de manière provisoire ou définitive . Cette notification doit avoir lieu, hormis dans des circonstances exceptionnelles, au plus tard deux mois avant l'interruption de la mise sur le marché du médicament. »
Des dispositions communautaires complémentaires ont renforcé l'obligation des fabricants de médicaments d'informer l'agence européenne du médicament ( European Medicines Agency - EMA) ou les autorités nationales compétentes de l'indisponibilité d'un produit pharmaceutique lorsque celle-ci résulte :
- d'un défaut de fabrication 38 ( * ) ;
- d'un arrêt de commercialisation, temporaire ou définitif, qui doit être notifié à l'EMA dans un délai de deux mois avant l'interruption de la mise sur le marché du médicament, pour les produits mis sur le marché selon la procédure centralisée d'AMM gérée par l'EMA 39 ( * ) .
? La transposition en droit français de cette directive a d'abord été timide. Jusqu'en 2011, le principe d'un approvisionnement approprié et continu, bien qu'inscrit dans le code de la santé publique 40 ( * ) , n'a fait l'objet d'aucune déclinaison en obligations de service public pour les exploitants et les distributeurs en gros, ni de sanctions en cas de carence.
Face à la multiplication de ruptures d'approvisionnement, le Gouvernement a pris conscience de la nécessité de renforcer l'arsenal juridique en la matière. En septembre 2011, le ministre de la santé de l'époque, Xavier Bertrand, a annoncé la mise en place d'un plan d'action pour lutter contre les ruptures de stock et d'approvisionnement de médicaments essentiels. La loi dite « Médicament » du 29 décembre 2011 41 ( * ) est venue compléter le dispositif réglementaire de prévention et gestion des ruptures de stock et d'approvisionnement :
- le délai d'information de l'ANSM auquel est tenu l'exploitant avant de suspendre ou d'arrêter la commercialisation d'un médicament utilisé dans une ou des pathologies graves pour lesquelles il n'existerait pas d'alternative disponible sur le marché français a été étendu de six mois à un an 42 ( * ) ;
- un système d'astreinte pour les grossistes-répartiteurs a été institué afin de répondre aux besoins urgents de médicaments en dehors des jours d'ouverture généralement pratiqués sur leur territoire de répartition 43 ( * ) ;
- des obligations de service public ont été créées pour les grossistes-répartiteurs , qui sont tenus d'assurer l'approvisionnement continu du marché national de manière à couvrir les besoins des patients sur leur territoire de répartition 44 ( * ) ;
- les manquements aux obligations de signalement des ruptures ou risques de rupture de stock par les exploitants et aux obligations de service public incombant aux grossistes-répartiteurs ont été soumis à des sanctions financières décidées par l'ANSM 45 ( * ) .
? La notion de rupture d'approvisionnement a été définie en droit français à la fin de l'année 2012. Un décret du 28 septembre 2012 46 ( * ) identifie la rupture d'approvisionnement « comme l' incapacité pour une pharmacie d'officine ou une pharmacie à usage intérieur définie à l'article L. 5126-1 de dispenser un médicament à un patient dans un délai de 72 heures ».
La France est l'un des trois seuls États membres de l'Union européenne à avoir introduit une définition des ruptures d'approvisionnement de médicaments dans leur législation nationale.
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Les définitions de la notion de
rupture
À l'heure actuelle, aucune définition harmonisée de la rupture d'approvisionnement d'un médicament n'existe au niveau européen . À l'issue d'un sondage de la Commission européenne, 19 États membres 47 ( * ) parties à l'accord sur l'Espace économique européen (EEE) ont indiqué ne pas avoir introduit de définition d'une rupture d'approvisionnement dans leur législation nationale. Certains de ces pays ont privilégié la définition ou la classification des ruptures d'approvisionnement dans le cadre de procédures internes non réglementaires (Allemagne, Danemark, Espagne et Suède), quand d'autres États membres se sont contentés de la mise en place d'obligations de signalement de ces ruptures (Hongrie, Lettonie, Pays-Bas 48 ( * ) et Portugal) ou d'une méthodologie tendant à déterminer le stock suffisant d'un médicament (Slovaquie). Seuls trois États membres ont indiqué avoir établi une définition légale d'une rupture d'approvisionnement : - la France ; - la Roumanie considère la diminution du stock au niveau national d'une spécialité pharmaceutique à concentration déterminée (soit l'ensemble des médicaments comprenant la même substance au même dosage) pendant sept jours consécutifs, en-deçà de la rotation mensuelle moyenne du stock, comme le signe d'une situation de rupture ; - la Slovénie définit la rupture d'approvisionnement d'un médicament comme l'état du marché dans lequel les entités commerciales responsables de l'approvisionnement du marché échouent à fournir les quantités requises du médicament dans un délai approprié. Cette définition s'applique à l'ensemble des acteurs de la chaîne de distribution (fabricants, titulaires d'AMM, grossistes et pharmacies). Source : À partir du résumé des réponses des États membres sur les mesures mises en oeuvre au titre de l'article 81 de la directive 2001/83/EC http://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/committee/ev_20180525_summary_en.pdf |
Afin de remédier aux dysfonctionnements persistants de la chaîne d'approvisionnement, le même décret a entendu fluidifier et sécuriser le circuit de distribution par :
- la mise en place par les exploitants de centres d'appel d'urgence permanents accessibles aux pharmaciens permettant de déclencher des approvisionnements d'urgence une fois la rupture confirmée par le grossiste-répartiteur ou le dépositaire 49 ( * ) ;
- une définition précise des obligations de service public incombant aux grossistes-répartiteurs 50 ( * ) : ceux-ci sont tenus de disposer d'un assortiment de médicaments comportant au moins les neuf dixièmes des présentations de spécialités pharmaceutiques effectivement commercialisées en France , afin de satisfaire la consommation de leur clientèle habituelle pour une durée d'au moins deux semaines et d'honorer les commandes passées par les pharmacies dans un délai de 24 heures (en dehors des week-ends et jours fériés) ;
- une obligation pour les exploitants d'assurer un approvisionnement approprié et continu des grossistes-répartiteurs afin de permettre à ces derniers de remplir leurs obligations de service public 51 ( * ) .
2. Depuis 2017, la première application de mesures de prévention contraignantes : les plans de gestion des pénuries
Le maintien du nombre annuel de signalements de ruptures ou risques de rupture à un niveau particulièrement élevé a conduit les pouvoirs publics à réexaminer, en 2015, l'efficacité du dispositif réglementaire de prévention et gestion des pénuries, à l'occasion de l'examen du projet de loi de modernisation de notre système de santé.
a) Un dispositif de prévention clarifié et renforcé
• La loi dite « Santé » du 26 janvier 2016 52 ( * ) , complétée par un décret d'application du 20 juillet 2016 53 ( * ) , a procédé à un renforcement notable de l'arsenal juridique de lutte contre les ruptures d'approvisionnement.
Son article 151 a inséré, dans le code de la santé publique, une définition des MITM 54 ( * ) . Ces spécialités thérapeutiques, dont l'indisponibilité représente un danger pour la survie des patients , constituent désormais le coeur du dispositif de prévention et gestion des pénuries .
A d'autre part été introduit dans le code de la santé publique un chapitre spécifique consacré aux « ruptures d'approvisionnement de médicaments », qui :
- élève au niveau législatif et renforce les obligations applicables aux titulaires d'AMM et aux entreprises pharmaceutiques exploitant des médicaments ;
- garantit la publicité sur le site de l'ANSM de la liste des MITM pour lesquels une rupture ou un risque de rupture a été signalé ou mis en évidence ;
- impose aux exploitants d'élaborer et de mettre en place des plans de gestion des pénuries (PGP) destinés à prévenir et pallier une rupture de stock sur un MITM ;
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Les critères d'identification des MITM pour
lesquels des plans de gestion
? Tous les MITM ne font pas nécessairement l'objet d'un PGP en cas de rupture ou risque de rupture. Les PGP ne sont en effet obligatoires que dans le cas de MITM « pour lesquels, du fait de leurs caractéristiques, la rupture ou le risque de rupture de stock présente pour les patients un risque grave et immédiat » ainsi que pour les vaccins indispensables dont la liste est arrêtée par le ministre chargé de la santé. Il revient aux exploitants d'identifier les MITM pour lesquels ils doivent mettre en place des PGP , en fonction des caractéristiques de ces médicaments précisées par décret et de leur appartenance aux classes thérapeutiques de MITM définies par arrêté du ministre chargé de la santé. À l'occasion du signalement d'une rupture ou d'un risque de rupture d'un MITM identifié comme « indispensable », l'exploitant est tenu de communiquer à l'ANSM le PGP correspondant, sous peine de sanction financière 55 ( * ) . ? Le décret du 20 juillet 2016 précité a défini les caractéristiques permettant aux exploitants d'identifier, parmi les MITM, les médicaments devant systématiquement faire l'objet d'un PGP en cas de rupture ou risque de rupture 56 ( * ) : - les caractéristiques liées à l'état du marché pour la spécialité concernée : au regard de l'importance de la part de marché du médicament en France, l'absence de médicaments alternatifs contenant la même substance active ou appartenant à la même classe thérapeutique et disponibles en quantités suffisantes sur le territoire doit conduire à l'élaboration et la mise en oeuvre d'un PGP. Dans l'appréciation de l'état du marché, doivent également être prises en compte les spécificités d'utilisation et des conditions d'administration du médicament, de la population cible et de la pathologie concernée ; - les caractéristiques liées au processus de fabrication du médicament : les fragilités inhérentes à la fabrication du médicament, notamment l'absence d'autres sites de fabrication ou de conditionnement, de même que la complexité des opérations de fabrication, de conditionnement, de stockage ou de transport du médicament doivent être prises en compte. Un arrêté en date du 27 juillet 2016 57 ( * ) du ministre chargé de la santé définit par ailleurs les classes thérapeutiques auxquelles appartiennent les MITM soumis à PGP. ? Le Leem indique qu'en pratique, les MITM nécessitant la mise en place d'un PGP sont ceux dont le remplacement est jugé complexe et pour lesquels une rupture ou un risque de rupture présente un risque grave et immédiat pour les patients . Le Leem précise ainsi que « si le laboratoire détient une part de 2 % du marché pour une spécialité MITM, il ne proposera pas de PGP (sauf situation particulière) car il est de toute façon dans l'incapacité d'influer notablement sur l'amélioration d'une situation de rupture d'un laboratoire concurrent. » ? Le décret du 20 juillet 2016 précité a également précisé le contenu attendu des PGP 58 ( * ) . Ces derniers doivent en particulier prendre en compte les principes de gestion du risque du cycle de fabrication et de distribution de la spécialité concernée. Ils peuvent prévoir, entre autres, la constitution de stocks de médicaments destinés au marché national en fonction des parts de marché de chaque entreprise pharmaceutique commercialisant la spécialité concernée, d' autres sites de fabrication de matières premières , d' autres sites de fabrication des spécialités pharmaceutiques ou encore l' identification de spécialités pharmaceutiques pouvant constituer une alternative à la spécialité en défaut . Source : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et Leem |
- permet la mise en oeuvre de mesures d'urgence visant à pallier une rupture ou à en limiter les effets, à travers la possibilité :
• pour les pharmacies à usage intérieur (PUI) , de vendre au public au détail certains des médicaments figurant sur la liste des MITM en situation de rupture ou risque de rupture 59 ( * ) ;
• pour les pharmacies d'officine , de dispenser des médicaments disposant d'une autorisation d'importation délivrée par l'ANSM pour remédier à une rupture d'un MITM 60 ( * ) ;
- interdit, pour les grossistes-répartiteurs, les exportations de médicaments figurant sur la liste publiée par l'ANSM des MITM en rupture ou risque de rupture ou leur vente à des distributeurs en gros à l'exportation. L'exportation d'un MITM par un grossiste-répartiteur n'est ainsi autorisée qu'à la condition que ses obligations de service public d'approvisionnement du marché français aient été pleinement remplies, et que le médicament concerné ne fasse pas partie de la liste des MITM identifiés en situation de rupture ou de tension sur le site de l'ANSM.
b) Ces mesures n'ont pas encore produit tous leurs effets
• En première analyse, la France dispose d'un arsenal juridique solide et considérablement renforcé au cours des six dernières années.
Notre pays se distingue ainsi, dans l'Union européenne, comme l' un des seuls États membres à définir explicitement et sur la base de critères objectivables les notions de ruptures d'approvisionnement, de ruptures de stock 61 ( * ) et de médicaments essentiels .
En matière de stratégies de prévention et de gestion des ruptures, la France a également innové avec le concept de plan de gestion des pénuries, qu'elle a été conduite à présenter à ses partenaires européens à deux reprises 62 ( * ) .
Le dispositif réglementaire français a également la particularité de préciser les obligations respectives de chaque acteur de la distribution et de la dispensation pharmaceutiques (fabricants, dépositaires, grossistes-répartiteurs, pharmaciens responsables, pharmaciens hospitaliers, pharmaciens d'officine).
• Les résultats de ce dispositif demeurent toutefois limités à ce stade, pour essentiellement deux raisons.
En premier lieu, les effets des modifications apportées par la loi du 26 janvier 2016 ne se sont pas encore matérialisés, les PGP n'étant exigibles que depuis le 22 janvier 2017 . Le ministère de la santé, l'ANSM et les acteurs du secteur ne disposent pas encore du recul suffisant pour apprécier l'efficacité des différentes mesures mises en oeuvre 63 ( * ) .
En second lieu, le dispositif législatif et réglementaire français ne permet pas d'agir directement sur les origines des ruptures lorsque celles-ci interviennent en amont de la distribution du médicament, au stade de sa fabrication .
Les législations française et européenne ne peuvent que marginalement peser sur les causes économiques des ruptures d'approvisionnement, largement tributaires des stratégies industrielles et commerciales des entreprises pharmaceutiques. Les ruptures d'approvisionnement résultent majoritairement de problèmes industriels (défauts de qualité, fragilité des équipements) et commerciaux (inadéquation de la production à la demande, arrêts de commercialisation), qui réclament une approche plus pragmatique que réglementaire .
* 37 Introduit dans la directive 2001/83/CE par la directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004.
* 38 1. de l'article 13 de la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain.
* 39 4. de l'article 13 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments.
* 40 Article L. 5124-6 du code de la santé publique créé par l'article 23 de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique, modifié par l'article 4 de la loi n° 2007-294 du 5 mars 2007 relative à la préparation du système de santé à des menaces sanitaires de grande ampleur.
* 41 Loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé.
* 42 Article L. 5124-6 du code de la santé publique.
* 43 Article L. 5124-17-1 du code de la santé publique.
* 44 Article L. 5124-17-2 du code de la santé publique.
* 45 Article L. 5421-8 du code de la santé publique.
* 46 Décret n° 2012-1096 du 28 septembre 2012 relatif à l'approvisionnement en médicaments à usage humain, pris en application de l'article 47 de la loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011.
* 47 Autriche, Belgique, Bulgarie, Chypre, République tchèque, Allemagne, Danemark, Estonie, Grèce, Espagne, Finlande, Croatie, Irlande, Italie, Malte, Norvège, Pologne, Suède et Royaume-Uni.
* 48 Les Pays-Bas ont défini les ruptures d'approvisionnement dans le cadre d'instructions relatives aux notifications adressées aux titulaires d'AMM et ont envisagé la rupture du point de vue du patient dans un document d'orientations réglementaires.
* 49 Article R. 5124-49-1 du code de la santé publique.
* 50 Article R. 5124-59 du code de la santé publique.
* 51 Article R. 5124-48-1 du code de la santé publique.
* 52 Loi n° 2016-41 du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé.
* 53 Décret n° 2016-993 du 20 juillet 2016 relatif à la lutte contre les ruptures d'approvisionnement de médicaments.
* 54 Identifiés comme « les médicaments ou classes de médicaments pour lesquels une interruption de traitement est susceptible de mettre en jeu le pronostic vital des patients à court ou moyen terme, ou représente une perte de chance importante pour les patients au regard de la gravité ou du potentiel évolutif de la maladie » (article L. 5111-4 du code de la santé publique).
* 55 Les manquements d'un exploitant à ses obligations de signalement des ruptures ou risques de rupture d'approvisionnement, de mise en place de solutions alternatives, des mesures prévues par un PGP et des actions d'accompagnement des professionnels de santé peuvent donner lieu à des sanctions financières prononcées par l'ANSM, qui peuvent aller jusqu'à 30 % du chiffre d'affaires réalisé par l'entreprise pharmaceutique en France pour le produit concerné (réponse du 5 juin 2018 de la ministre des solidarités et de la santé à la question n° 6633 de M. Bernard Perrut, député).
* 56 Article R. 5124-49-4 du code de la santé publique.
* 57 Arrêté du 27 juillet 2016 fixant la liste des classes thérapeutiques contenant des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur mentionnés à l'article L. 5121-31 du code de la santé publique.
* 58 Article R. 5124-49-5 du code de la santé publique.
* 59 Article L. 5121-30 du code de la santé publique.
* 60 Article L. 5121-33 du code de la santé publique.
* 61 L'article R. 5124-49-1 du code de la santé publique définit la rupture de stock « comme l'impossibilité de fabriquer ou d'exploiter un médicament. »
* 62 Lors de la conférence organisée par la présidence slovaque concernant les ruptures d'approvisionnement de médicaments à Bratislava les 17 et 18 novembre 2016 et lors d'une réunion technique du comité pharmaceutique de la Commission européenne le 25 mai 2018 ( ad-hoc technical meeting under the Pharmaceutical Committee on shortages of medicines ).
* 63 L'ANSM a procédé à une évaluation des PGP des antibiotiques à usage systémique à partir d'un échantillon d'une vingtaine de laboratoires de tailles différentes, génériqueurs ou fabricants de princeps, avec des résultats globalement satisfaisants. La démarche des PGP a été initiée dans l'ensemble des laboratoires, avec une prise en compte effective des critères du décret du 20 juillet 2016, mais un niveau de formalisation et de détail des analyses de risque différent d'un laboratoire à l'autre plaide pour une harmonisation via la diffusion d'un référentiel ou d'un template pour l'élaboration d'un PGP.