Pénuries de médicaments et de vaccins : renforcer l'éthique de santé publique dans la chaîne du médicament

LISTE DES PERSONNES ENTENDUES PAR LE RAPPORTEUR

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Fédération de l'hospitalisation privée (FHP)

- Dr Michel Ballereau , délégué général

- Béatrice Noëllec , responsable des relations institutionnelles

Professionnels de santé utilisateurs de médicaments en pénurie

- Yann Neuzillet , chirurgien urologue, MCU-PH à l'hôpital Foch de Suresnes

- François Lemare , PharmD PhD, Chef du département de pharmacie Clinique, Gustave Roussy

- Nicole Poisson , pharmacien UF évaluation et achats des médicaments service EPBU- Pôle PH-HP

Fédérations hospitalières

Fédération hospitalière de France (FHF)

- Dr Dominique Goeury , chargée de mission « produits pharmaceutiques » au pôle Finances

Fédération des établissements hospitaliers et d'aide à la personne privés non lucratifs (Fehap)

- Dr Anne Lecoq , conseiller médical
- Dr Yvonnick Bézie

Fédération Unicancer

- Luc Delporte, directeur des Achats
- Cécile Fluteau-Berger, pharmacien Acheteur

Grossistes répartiteurs

OCP répartition (Villeneuve d'Ascq)

- Véronique Jung, directeur qualité et affaires pharmaceutiques d'OCP

- Frédéric Pottier (OCP Lille) ou Philippe Vasseur (OCP Lille)

Phoenix Pharma

- Jean Claude Courtoison , pharmacien responsable

Alliance santé

- Aurélien Engerer , animateur régional des opérations sur la région Nord Est

- Philippe Godon , directeur des affaires pharmaceutiques

Cerp Grand Lille

- XavierMollet, directeur

Auditions conjointes

Union nationale des professionnels de santé (UNPS)

- Jocelyne Wittevrongel , Présidente de l'UNPS et pharmacienne d'officine

- Docteur William Joubert , Secrétaire général de l'UNPS et médecin généraliste

- Pierrine Peillon , Directrice de l'UNPS

URPS médecins libéraux (Hauts-de-France)

- Docteur Jean-Paul Kornobis , secrétaire

URPS pharmaciens des Hauts-de-France

- Grégory Tempremant , président de l'URPS Pharmaciens Hauts-de-France

Cabinet de la ministre de la santé

- Grégory Emery , conseiller

PGeC (conseil pour les affaires et autres conseils de gestion)

- Philippe Géhin, président

PROCÈS-VERBAUX DES AUDITIONS
DE LA MISSION D'INFORMATION

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Audition du docteur Patrick Maison, directeur de la surveillance,
et de Mme Dominique Debourges, ancienne cheffe du pôle défaut qualité
et rupture de stock de l'Agence nationale de sécurité du médicament
et des produits de santé (ANSM)

(Jeudi 5 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Notre mission d'information débute ses travaux par l'audition de deux représentants de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), le docteur Patrick Maison, directeur de la surveillance, et Mme Dominique Debourges, ancienne cheffe du pôle défaut qualité et rupture de stock.

Cette audition sera l'occasion d'un premier cadrage de l'action des pouvoirs publics face à un phénomène qui a pris une ampleur considérable ces dix dernières années. Le nombre de signalements de ruptures et risques de rupture de stock de médicaments essentiels a, en effet, été multiplié par dix entre 2008 et 2014 et vient d'atteindre un nouveau record en 2017, avec 530 signalements recensés par l'ANSM. La loi de modernisation de notre système de santé du 26 janvier 2016 a renforcé les obligations des différents acteurs de l'offre et de la distribution dans la notification, la prévention et la gestion des pénuries. Nous pourrons ainsi dresser un premier bilan de sa mise en oeuvre et de l'efficacité du dispositif législatif et réglementaire.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Nous souhaiterions des précisions sur la durée - moyenne et maximale - des ruptures de stock ces dernières années ? La majorité d'entre elles sont résolues rapidement. L'augmentation du nombre de pénuries est exponentielle depuis dix ans.

Comment distinguez-vous rupture de stock et rupture d'approvisionnement, et comment se répartissent-elles dans le temps ? Les dépositaires de médicaments - acteurs peu connus de la chaîne de distribution - jouent-ils un rôle dans les phénomènes de pénurie ?

Dr Patrick Maison, directeur de la surveillance de l'ANSM . - Le périmètre de l'agence ne recouvre pas l'ensemble des ruptures - notamment d'approvisionnement - car l'agence traite des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM), dont l'absence peut créer une perte de chance pour le patient, et des ruptures de stock au niveau national - l'incapacité pour le fabricant ou l'exploitant d'approvisionner le territoire national. Elle ne gère donc pas les ruptures d'approvisionnement, qui concernent l'impossibilité pour une pharmacie d'approvisionner un patient dans les 72 heures. Entre les deux, tout le circuit de distribution et la répartition nationale ne relèvent pas des missions de l'agence.

Le contexte mondial joue un rôle certain, de même que les fabricants, les exploitants, la chaîne de distribution et le marché global. Nous effectuons une analyse des risques sur le marché, sur les étapes de fabrication et sur un produit, en fonction de ses différentes indications et des alternatives, disponibles ou non.

Les durées de pénurie sont très variables, des épisodes de risque de rupture de stock, sans rupture matérialisée ou pour une période très courte, à des situations qui peuvent durer plusieurs mois voire plusieurs années, où il est nécessaire d'importer des médicaments pour compenser.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Pouvez-vous nous en dire plus sur les différences entre rupture de stock et rupture d'approvisionnement ?

Dr Patrick Maison. - La première étape porte sur le stock et repose sur la capacité de l'exploitant à approvisionner le territoire pour répondre aux besoins au niveau national. La deuxième étape concerne la distribution et la répartition au niveau territorial : la rupture d'approvisionnement correspond alors à l'incapacité du pharmacien à répondre à la demande d'un patient dans un délai de 72 heures. Il existe des cas de figure pour lesquels, en dépit d'un stock national suffisant, la répartition au niveau territorial peut entraîner localement des difficultés d'approvisionnement.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - À cela s'ajoutent parfois des ruptures de fabrication.

Dr Patrick Maison. - Oui, en amont. Parfois, le niveau de fabrication diminue sans aboutir à une rupture de stock, mais il est alors difficile de couvrir l'ensemble du territoire. Nous mettons alors en place un contingentement quantitatif ou qualitatif : par exemple, nous approvisionnons les hôpitaux, car il est plus facile de réguler les stocks et la distribution d'une pharmacie d'hôpital que ceux de multiples officines.

M. Yves Daudigny , président . - Lorsque le patient ne trouve plus en pharmacie ou à l'hôpital les médicaments qui lui ont été prescrits, il y a deux types de cause possible : une surconsommation ou une sous-évaluation des besoins de médicament dans la durée. Dans ce cas, la responsabilité des uns et des autres n'est pas engagée. Parfois, les laboratoires peuvent avoir une stratégie commerciale et financière de ralentissement de la fabrication de médicaments qui procurent un profit insuffisant. Dans les situations connues de rupture, pouvez-vous distinguer entre ces deux hypothèses ? Existe-t-il une troisième cause ?

Dr Patrick Maison. - Les ruptures sont multifactorielles, il est difficile d'avoir une vision exacte des causes. On nous rapporte surtout des déséquilibres entre la demande et la production et des arrêts de commercialisation. Les arrêts de commercialisation sont rarement la cause des ruptures de stock ou des risques de rupture. Un arrêt de commercialisation peut fragiliser le secteur, faute d'alternative, et aboutir à une tension d'approvisionnement ou à une rupture de stock. Si l'alternative a une faible part du marché, il est difficile de subvenir rapidement aux besoins. En-dessous de 20 % de parts de marché, il est difficile à un acteur de répondre rapidement à la demande globale. Le déséquilibre entre production et demande est la cause de 25 % des ruptures, et 20 % sont dues à un problème dans la chaîne de production, de la matière première au conditionnement. Peuvent également entrer en jeu des défauts de qualité, et enfin, dans 15 % des cas, une insuffisance de matières premières produites par un nombre d'acteurs limités pour répondre à une demande mondiale qui augmente.

M. Yves Daudigny , président . - Ont été portés à notre connaissance des exemples de ruptures de stock de médicaments en établissement hospitalier, dont l'un pour lequel l'alternative existait probablement sous forme générique et était fournie par un autre laboratoire qui n'avait pas répondu au marché initial et qui a cédé son produit pour un prix jusqu'à dix fois plus cher que le prix initial. Avez-vous eu écho de telles situations abusives, voire scandaleuses ?

Mme Dominique Debourges, ancienne cheffe du pôle défaut qualité et rupture de stock de l'ANSM. - Lorsqu'un laboratoire répond à un appel d'offres hospitalier, un prix de marché, négocié, est fixé entre l'hôpital et le laboratoire. Lorsqu'un laboratoire subvient à des difficultés d'approvisionnement, il n'intervient pas dans le cadre d'un marché. Le prix peut donc être supérieur mais le laboratoire défaillant doit alors absorber la différence de prix entre le prix négocié par lui et le prix du médicament de substitution.

M. Yves Daudigny , président . - Est-ce vrai partout, dans le public comme dans le privé ?

Mme Dominique Debourges. - Tout à fait.

Dr Patrick Maison. - Il peut se produire l'inverse. Un centre hospitalier peut s'engager auprès d'un nouvel acteur à acheter un stock à un certain prix, en pensant que le laboratoire défaillant va rembourser. Toutefois, lorsque celui-ci peut réapprovisionner le marché, ce laboratoire refuse de rembourser les achats. Son obligation cesse, mais peut mettre l'hôpital en situation financière difficile.

M. Yves Daudigny , président . - La loi santé de 2016 a mis en place des plans de gestion de pénurie (PGP). Qu'en est-il en réalité ? Les laboratoires appliquent-ils la loi ?

Dr Patrick Maison. - Oui, les laboratoires mettent en oeuvre des PGP, mais tous ne sont pas forcément efficients. À l'heure actuelle, nous effectuons un important travail d'harmonisation pour rendre ces plans efficients. Pour un certain nombre de mesures, notamment celles concernant le cycle de production, il faudra du temps avant d'apprécier leur efficacité. La première étape est l'analyse du risque, et trouver des solutions immédiates pour gérer la pénurie. Dans un second temps, il faut prévoir et anticiper. Évaluer l'efficience des PGP prendra donc du temps.

Mme Dominique Debourges. - Les laboratoires prennent des mesures à moyen et long terme : augmenter la capacité de production d'une usine prend plusieurs mois, voire des années ; qualifier un nouveau fournisseur de substances actives également, de même qu'avoir des stocks supplémentaires. Les PGP sont exigibles depuis janvier 2017 : la profession respecte la réglementation. Cela aura des effets positifs pour la prévention à moyen terme.

M. Yves Daudigny , président . - Lors de l'inspection des sites de production, peut-on évaluer la capacité du fabricant de répondre à la demande et à ses éventuelles variations, et vérifier l'inventaire ainsi que l'adéquation des plannings de production aux projections de la demande ? Qu'en est-il lorsque les sites de production sont hors de France ou de l'Union européenne ?

Dr Patrick Maison. - Nous vérifions d'abord le respect par les exploitants et fabricants de leurs obligations. Ils doivent signaler une pénurie, élaborer un PGP et tout mettre en oeuvre pour y remédier. En termes d'efficience de ces mesures, il n'existe pas de contrainte réglementaire, la seule est de faire le signalement dans les temps. Ils doivent déclarer l'état de leurs stocks et le suivi selon les posologies et les formes galéniques des produits. On vérifie la qualité mais pas les capacités de production.

Mme Dominique Debourges. - Les inspections, en France ou hors de l'Union européenne, vérifient le respect des bonnes pratiques de fabrication et de distribution et permettent de délivrer, le cas échéant, un certificat de bonnes pratiques de fabrication ou de distribution. L'analyse de la demande et la gestion de la planification de la production se fait globalement, et pas forcément sous la juridiction d'une inspection.

M. Yves Daudigny , président . - Si l'ANSM intervient uniquement sur le territoire national, existe-t-il néanmoins des mécanismes d'alerte et d'intervention pour faire face aux problèmes plus ponctuels et concentrés au niveau local ? Certaines régions moins denses ne souffrent-elles pas de difficultés récurrentes d'approvisionnement ?

Mme Dominique Debourges. - Le regard de l'agence est national. Nous intervenons en cas de tensions à ce niveau. Dans ce cas, nous privilégions certains canaux pour assurer l'équité des approvisionnements sur le territoire.

Au quotidien, les grossistes-répartiteurs ont une obligation de service public de fournir les officines avec un stock d'au moins deux semaines, et ont un délai de livraison d'une demi-journée.

Dr Patrick Maison. - Nous disposons d'informations sur les difficultés locales. L'agence vérifie alors si le problème est local ou national. Cela peut être important pour les territoires d'outre-mer.

M. Yves Daudigny , président . - L'échelle européenne est souvent invoquée dans le secteur médical. Quel est votre sentiment sur l'état de la coopération européenne dans la prévention et la gestion de pénuries de médicaments et de vaccins ? Le développement du commerce parallèle de médicaments dans le marché intérieur et l'externalisation croissante de sites de production en dehors de l'Union européenne obligent-ils à une coopération renforcée ?

Dr Patrick Maison. - Ces difficultés de marché ou de rupture de stock dépassent le cadre national en raison de la mondialisation des marchés, et ces négociations européennes sont nécessaires. Pour certains produits et notamment ceux avec une autorisation de mise sur le marché centralisée, la gestion des ruptures de stock ou des risques de rupture est centralisée au niveau européen. Cela concerne une minorité de médicaments, surtout les plus anciens. Des travaux ont débuté sur le partage des critères pour les médicaments à suivre et sur la définition des ruptures de stock, ainsi que sur la gestion au niveau national des ruptures de stock.

Mme Dominique Debourges. - L'Agence européenne des médicaments (EMA) a créé un premier groupe de travail en 2013 pour dresser un état des lieux, à l'échelle européenne, des ruptures de stock, définir ce qu'est une rupture et voir comment elles sont gérées au niveau national. Un deuxième groupe de travail développe une vision et une coordination européennes des ruptures d'approvisionnement. Les structures des laboratoires sont globalisées : il faut apporter des réponses plus larges.

L'EMA travaille aussi à des plans de prévention européens correspondant aux PGP français. Les règlementations ont évolué simultanément et de manière coordonnée. Même si ces plans de prévention ne sont pas encore rendus obligatoires en Europe, les recommandations ont été prises au sérieux par de nombreuses associations industrielles internationales.

M. Yves Daudigny , président . - L'Europe n'est pas dans une situation optimale actuellement, mais on peut donc considérer qu'il existe une volonté commune, un travail commun et des avancées sur cette question.

Mme Brigitte Micouleau . - Certains patients, déjà angoissés par leur maladie, font face à l'impossibilité de poursuivre leur protocole à cause des ruptures d'approvisionnement. J'ai notamment été saisie d'un problème de pénurie par de nombreux patients atteints d'un cancer de la vessie. Depuis que le laboratoire Sanofi a cessé de produire et de commercialiser l'Ametycine® au niveau mondial, un laboratoire japonais a été autorisé à importer en France un produit destiné initialement au marché britannique, Mitomycin-C Kyowa®. Mais, depuis quelque temps, ont été observées des ruptures d'approvisionnement, compromettant ainsi la réalisation de protocoles de soins établis. Sans médicament, ces patients se retrouvent face à un mur. Quelles sont les solutions ?

Dr Patrick Maison . - L'un des points importants, dans la gestion des pénuries, c'est la communication, à l'endroit des professionnels de santé et des patients. L'agence s'emploie à monter en puissance sur cet aspect de la gestion de crises, car il s'agit de traiter l'angoisse que vous évoquez et de trouver très rapidement des alternatives, par l'importation de produits ou par l'adaptation des protocoles mis en place par les professionnels de santé.

Nous avons récemment mis en place des outils de communication en temps réel et nous organisons des échanges avec les associations de patients et avec les sociétés savantes. Nous proposons notamment d'adapter les traitements sans perte de chance, même si nous savons que la modification d'un protocole est toujours angoissante.

La gestion des ruptures de stock est souvent une course à l'information qui varie au cours du temps. Elle exige des efforts d'adaptation de la part de tous les acteurs ; d'où l'accent mis sur la communication.

Mme Dominique Debourges . - Nous avons eu des contacts fréquents avec la société française d'urologie pour gérer les périodes de pénurie que vous avez évoquées. Des mesures d'importation et des mesures palliatives ont été mises en place. Même si nous savons que ce n'est pas toujours facile pour les patients, nous nous efforçons d'approvisionner au mieux le marché dans une période difficile.

Mme Corinne Imbert . - En tant que pharmacienne d'officine qui exerce encore un peu, imaginez le ras-le-bol, permettez-moi l'expression, des équipes officinales et des patients. Les professionnels de santé, notamment les pharmaciens d'officines, n'ont pas toujours l'information sur la nature de la rupture de stock et sur la date de retour prévisionnelle. Ce défaut d'information n'est pas acceptable. Les grossistes choisissent parfois, lorsqu'ils ont une date de retour, de ne pas la communiquer, de peur de créer un épuisement immédiat des nouveaux stocks à la date du réapprovisionnement. Les pharmaciens d'officines se trouvent donc dans l'incapacité de répondre à leurs patients. Quel est le rôle de l'agence en la matière ? Les pharmaciens ont au moins besoin d'une information sur la nature de la rupture et d'une date de retour dans le circuit pharmaceutique.

Dr Patrick Maison . - Les fabricants et les exploitants sont soumis à une obligation d'information, via les centres d'appels d'urgence ; nous veillons à ce qu'ils l'assument. L'agence joue un rôle d'accompagnement ; elle participe à l'amélioration des canaux d'information. La difficulté est néanmoins la suivante : cette information est mouvante. C'est pourquoi je parle de course à l'information, et même de course-poursuite. D'une heure à l'autre, la résolution de la problématique aux différentes étapes de la production et de la distribution ou le moindre grain de sable peuvent faire varier l'état des stocks ou perturber la distribution. Il n'est pas simple d'informer en temps réel.

Nous allons tâcher d'étendre notre programme d'information, que nous avons mis en place pour certains produits depuis 2018, à l'ensemble des produits en rupture ou en risque de rupture de stock. Nous travaillons également, sur ce sujet, avec le Conseil national de l'ordre des pharmaciens (CNOP).

Mme Martine Berthet . - Je suis également, comme ma collègue et consoeur Corinne Imbert, pharmacienne d'officine de profession.

Existe-t-il une différence significative entre les taux de rupture de stock respectifs des médicaments de ville et des médicaments d'hôpital ? Par ailleurs, s'agissant des vaccins, identifiez-vous des causes de rupture ? Enfin, les laboratoires « contingentent »-ils toujours la fabrication de certains médicaments, ce qui pourrait expliquer qu'on observe des ruptures plus fréquentes en fin d'année ?

Dr Patrick Maison . - Nous avons analysé l'augmentation du nombre de signalements en 2017 et le marché hospitalier est nettement plus affecté que le marché officinal par les ruptures. Je précise toutefois que l'agence surveille les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, ce qui introduit un biais dans notre analyse.

Souvent, les établissements de santé passent des contrats sur un seul produit, y compris sur des marchés où il existe des alternatives, ce qui produit des déséquilibres et limite la capacité à réagir en cas de problème.

Le marché des vaccins est particulier : peu d'acteurs sont présents, et la chaîne de fabrication est longue, avec une capacité à s'adapter plus difficile puisqu'il faut 18 mois à deux ans pour modifier une chaîne de production. En outre, la demande mondiale évolue et les calendriers vaccinaux varient d'un pays à l'autre.

Le risque de rupture est important toute l'année. Sur les six premiers mois de 2018, nous avons déjà recueilli un très grand nombre de signalements.

Mme Martine Berthet . - Les deux pharmaciennes d'officine que nous sommes, Corinne Imbert et moi, constatent pourtant des ruptures plus fréquentes en fin d'année.

M. Jean-Louis Tourenne . - Vous nous avez laissé entendre que le laboratoire titulaire d'un marché ne pouvait être rendu comptable du paiement du « delta » éventuel entre le prix dudit marché et celui du marché de substitution conclu par l'hôpital avec un autre laboratoire, en cas de pénurie.

Vous avez indiqué qu'il peut arriver que le laboratoire titulaire d'un marché se trouve dans l'incapacité de livrer la quantité de médicaments contractuellement prévue pendant une certaine période de temps ; or il semble que - c'est du moins ce que j'ai compris de vos propos -, lorsque la livraison normale reprend, ce laboratoire soit dégagé de l'obligation d'indemniser l'hôpital.

Par ailleurs, vous nous avez présenté les dispositifs que vous avez mis en place pour tenter de prévenir les pénuries ; avez-vous pu en mesurer les effets ?

Dr Patrick Maison . - Une rupture évolue au gré de la succession des arrêts et des reprises. J'ai parlé de 530 signalements, mais le même produit peut être signalé plusieurs fois.

J'ai cité l'exemple d'établissements qui, en cas de rupture de stock d'un produit, passent un marché avec le fabricant d'un produit alternatif ; le contrat initial peut ne pas prévoir le remboursement de cet achat. Lorsque la pénurie cesse, le premier fabricant peut se retrouver en difficulté, s'il ne parvient pas à écouler sa production devenue inutile ; inversement, l'établissement peut lui aussi connaître des problèmes au moment où le contrat palliatif perd son utilité. Ces situations sont néanmoins exceptionnelles.

Nos dispositifs ont des effets en termes de communication et d'analyse de risques. Les effets des mesures de compensation ne peuvent pas encore être mesurés ; en revanche, l'analyse des risques en amont permet d'améliorer la capacité des laboratoires à réagir rapidement. On observe également une amélioration en matière de visibilité des secteurs les plus fragiles, dont les stocks doivent être surveillés en amont.

M. Yves Daudigny , président. - L'obligation imposée au laboratoire défaillant de combler le delta né d'une situation de pénurie existe dans le cadre des marchés publics ; existe-t-elle aussi pour les établissements privés ?

Mme Dominique Debourges . - Je n'ai pas la réponse exacte, mais j'aurais tendance à penser que cette obligation concerne les marchés publics.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Nous avons constaté une augmentation très importante des pénuries depuis une dizaine d'années, avec des pics en 2013 et en 2017. Comment l'expliquez-vous ? Ces hausses sont-elles liées à l'évolution des obligations de signalement ? Quelles mesures préconiseriez-vous pour régler ces problèmes ?

Dr Patrick Maison . - Il nous est difficile d'expliquer le premier pic ; c'est au moment de ce pic que l'agence s'est organisée en guichet, avec un recueil des différents signalements qui n'existait pas auparavant. Nous disposons depuis lors d'un recueil plus exhaustif, ce qui a mécaniquement produit une augmentation. L'évolution de la réglementation constitue sans doute une deuxième cause. Enfin, troisième cause, le contexte est celui de la mondialisation, d'une complexification des circuits et d'une augmentation de la demande globale. Il nous est toutefois difficile de faire la part de ces trois causes.

Sur le deuxième pic, celui de 2017, le travail est en cours avec les principaux exploitants qui ont fait l'objet de signalements, sachant que l'organisation de l'agence n'a pas changé. L'augmentation du nombre de signalements est-elle liée à une évolution de la sensibilité, donc des méthodes de travail, des déclarants, ou à un changement de réglementation ?

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Quelles mesures suggérez-vous ?

Dr Patrick Maison . - Trois axes d'amélioration existent : d'une part, l'obligation de communication des exploitants et des fabricants ; d'autre part, les plans de gestion de pénurie - leur mise en place ne date que d'un an : il faut attendre pour en mesurer les effets ; l'Europe, enfin : il faut promouvoir une gestion plus globalisée de ces risques de rupture.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - Ma question pourra paraître hors-sujet : je souhaiterais connaître votre avis sur le cannabis, dont les vertus thérapeutiques sont de plus en plus reconnues - la ministre a elle-même ouvert ce dossier.

Dr Patrick Maison . - L'agence étudie la balance bénéfice-risque des produits disponibles, et notamment des nouveaux produits. Sur le cannabis, spécifiquement, je suis dans l'incapacité de vous répondre.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Nous avons bien compris qu'une application stricte de la loi constituerait déjà une avancée.

Au chapitre des préconisations, certaines mesures coercitives devraient-elles être prises vis-à-vis des laboratoires ? Que proposez-vous, sachant que nous sommes dans un contexte européen ?

Dr Patrick Maison . - Les mesures coercitives sont difficiles à mettre en oeuvre. Sur les problèmes de fabrication, il est compliqué d'intervenir. La vision de l'ANSM est limitée ; la promotion de solutions d'approvisionnement du marché serait plus facile au niveau européen qu'au niveau national. Des discussions ont lieu sur la localisation des sites de fabrication.

Le sujet des marchés, là encore, dépasse largement le champ d'action de notre agence. Les disparités en termes de marchés peuvent créer des difficultés, mais nous ne voyons pas quelle solution coercitive pourrait être envisagée. Ma réponse ne vous aidera pas beaucoup, j'en suis tout à fait conscient ; elle est révélatrice du caractère complexe et multifactoriel de ce problème. Aucune solution ciblée ne permettra de répondre à toutes les situations.

Mme Dominique Debourges . - L'industrie pharmaceutique a changé de modèle depuis dix ou vingt ans, avec une mondialisation de la production et une diminution du nombre de sites fabriquant des substances actives et des produits finis. Le modèle de fonctionnement a changé. Nous travaillons à mieux comprendre la situation actuelle, afin de voir comment les laboratoires peuvent s'organiser pour y répondre. Cette question dépasse de beaucoup le cadre de l'ANSM ; nous travaillons sur ces sujets en lien avec la direction générale de la santé (DGS), la direction générale de l'offre de soins (DGOS), l'Institut national du cancer (INCa) ou les associations industrielles.

Nous avons travaillé notamment sur la sécurisation des approvisionnements, notamment pour les antibiotiques et les anticancéreux, avec une déclinaison de mesures possibles : relocalisation d'usines en Europe, mise en place de stocks de sécurité nationaux. Les choses ne sont pas encore stabilisées, mais il y a une prise de conscience générale.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Vous avez bien compris que je n'ai pas été convaincu par votre réponse. Fabriquer des médicaments, quelles que soient les évolutions, c'est une responsabilité. C'est l'essence même de la protection humaine ! Le monde des médicaments semble être devenu un monde exclusivement économique, si ce n'est spéculatif. Où est l'éthique ? Où est l'humanisme ? Je suis un peu gêné d'entendre que des mesures sont prises pour des raisons exclusivement économiques ; un regard différent est nécessaire.

Il est difficile de mettre en place des mesures coercitives et d'harmoniser les dispositifs au niveau européen, certes, mais la France aurait tout à gagner à adopter une posture novatrice pour assurer cette fourniture de médicaments. Je n'irai pas jusqu'à défendre la nécessité de la réquisition, quoique...

Dr Patrick Maison . - Nous sommes d'accord avec vous, monsieur le rapporteur. Le point de vue de l'agence n'est pas du tout économique ; il nous est donc difficile de vous fournir des éléments tangibles sur l'efficacité de telle ou telle mesure. La pluralité des acteurs et la complexité de la situation rendent notre vision trop limitée et notre diagnostic très parcellaire. D'où le caractère peu satisfaisant de nos réponses.

M. Yves Daudigny , président. - Les laboratoires sont aujourd'hui des entreprises dans un système économique mondialisé ; ils ont la liberté de fabriquer ou de ne pas fabriquer, et de contingenter. Certains médicaments sont mis sur des marchés européens, mais pas sur le marché français. Avez-vous identifié des cas de rupture où un laboratoire a décidé d'arrêter la fabrication du médicament pour des raisons de rentabilité économique ?

Mme Dominique Debourges . - L'agence gère à la fois les ruptures de stock et les arrêts de commercialisation, qui ne sont pas traités par les mêmes équipes. Lorsqu'une déclaration d'arrêt de commercialisation est émise, l'agence engage une discussion avec le laboratoire pour tenter de contrer cette mesure, notamment pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur. Les laboratoires sont contraints par la réglementation d'avertir l'agence un an avant l'arrêt effectif. Dans un certain nombre de cas, mais pas dans tous, l'agence a réussi à contraindre le laboratoire à poursuivre la fabrication.

Le cas des ruptures d'approvisionnement est différent : il s'agit plutôt de difficultés de production.

M. Yves Daudigny , président . - A-t-on des exemples de laboratoires qui décideraient de réserver un médicament à un certain marché et de le retirer d'autres marchés ?

Mme Dominique Debourges . - Nous n'avons pas de visibilité sur la chaîne d'approvisionnement globale d'un laboratoire. Nous savons ce qui se passe sur notre territoire ; en revanche, nous n'avons pas forcément connaissance des médicaments alloués aux autres marchés.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Si vous aviez d'autres propositions à nous faire, je vous prie de bien vouloir nous les communiquer. Nous ne vous demandons pas nécessairement d'être force de proposition, mais nous souhaiterions recueillir vos avis.

M. Yves Daudigny , président. - Je vous remercie de votre venue.

Audition de la professeure Dominique Le Guludec,
présidente de la Haute Autorité de santé (HAS),
de Mme Catherine Rumeau-Pichon, adjointe à la directrice de l'évaluation médicale, économique et de santé publique de la HAS,
du professeur Norbert Ifrah, président de l'Institut national du cancer (INCa), et de M. Thierry Breton, directeur général de l'INCa

(Jeudi 5 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président. - Nous poursuivons nos travaux par l'audition conjointe de deux agences d'expertise sanitaire et scientifique : la Haute Autorité de santé (HAS), représentée par sa présidente, la professeure Dominique Le Guludec, et Catherine Rumeau-Pichon, adjointe à la directrice de l'évaluation médicale, économique et de santé publique, et l'Institut national du cancer (INCa), représenté par le professeur Norbert Ifrah, président, et Thierry Breton, directeur général. Je vous remercie d'avoir répondu à notre invitation au niveau le plus élevé de vos agences. Vos éclairages nous permettront de mieux cerner l'impact des pénuries de médicaments essentiels et de vaccins sur la prise en charge des patients et de prendre la mesure de la difficulté à mettre en oeuvre des traitements alternatifs ou des solutions palliatives. Les risques de rupture de stock affectent d'abord les médicaments anticancéreux et anti-infectieux, ainsi que les produits agissant sur le système nerveux pour lesquels les alternatives sont rares, voire inexistantes.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - En complément au questionnaire qui vous a été envoyé pour servir de trame à nos échanges, je souhaiterais connaître votre position sur la définition des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM) utilisée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) dans la gestion des ruptures de stock et d'approvisionnement et sur la nécessité qu'il pourrait y avoir à l'élargir. J'aimerais également connaître votre appréciation des mesures de substitution prises dans certaines situations de pénurie, notamment sur les garanties de sécurité et d'efficacité qu'elles présentent pour les patients concernés. En matière de vaccination, enfin, estimez-vous que la récente extension de l'obligation vaccinale puisse avoir un effet positif sur les pénuries et que préconisez-vous en cas de rupture de stock ?

Pr Dominique Le Guludec, présidente de la HAS. - Je précise à titre liminaire que la HAS ne dispose, à rebours de l'ANSM, d'aucune compétence dans la gestion des pénuries de vaccins ou de médicaments. Nous ne disposons, en conséquence, pas d'une visibilité qualitative ou quantitative sur ces phénomènes. Nous sommes, en revanche, amenés à ajuster ou à modifier la stratégie vaccinale pour répondre à des situations de pénurie.

Pr Norbert Ifrah, président de l'INCa. - L'INCa n'intervient que lorsque l'ANSM ou le ministre de la santé demande son concours à l'occasion d'une pénurie, mais ne dispose d'aucune mission en la matière.

Pr Dominique Le Guludec. - Je n'ai aucune remarque à formuler sur la définition des MITM.

Pr Norbert Ifrah. - La définition des MITM possède naturellement une dimension évolutive car les produits comme les indications sont amenés à changer au gré des innovations : un produit plus efficace ou mieux toléré peut remplacer le précédent. Il apparaît donc nécessaire de réinterroger régulièrement la définition des MITM, comme le fait d'ailleurs l'ANSM.

Pr Dominique Le Guludec. - Lorsque nous sommes saisis d'une situation de pénurie de vaccins, nous proposons des ajustements ou des modifications de la stratégie vaccinale, voire une priorisation des populations, selon le produit en cause. Les adaptations mises en oeuvre se sont toujours révélées efficaces mais il est probable que, dans le contexte de l'extension de l'obligation vaccinale, il existe un risque supplémentaire non pas de rupture de stock mais de détérioration d'image, dans une période où il est important de regagner la confiance des Français dans les vaccins et donc d'assurer la cohérence de la stratégie vaccinale.

Il existe différentes sortes de pénuries : celles conjoncturelles, pour certains vaccins vivants, liées à un problème survenu dans un processus de fabrication complexe et ne résultant donc ni d'une stratégie des laboratoires ni de l'extension de l'obligation de vaccination ; celles qui découlent d'un désintérêt des industriels pour des vaccins anciens ou peu rémunérateurs, bien qu'ayant toujours leur place dans la stratégie vaccinale et dont les indications peuvent demeurer importantes ; celles, enfin, qui ressortent des choix commerciaux des laboratoires ou de la répartition des stocks entre pays et peuvent évoluer au gré des obligations vaccinales. Au-delà de cette typologie, je ne puis en revanche vous livrer des éléments quantitatifs sur chaque situation, même si, à mon sens, les pénuries liées à la fabrication de produit doivent être plus fréquentes.

Pr Norbert Ifrah. - Les malades en protocole de soin pour un cancer sont directement concernés par la politique vaccinale. Dans une moindre mesure, les conséquences existent également en matière de prévention. De fait, les traitements anticancéreux entrainent fréquemment une sévère immunodépression. Or, 400 000 cancers se déclarent chaque année, tandis que trois millions de Français souffrent ou ont souffert de cette maladie qui a fragilisé, parfois définitivement, leur système immunitaire. La responsabilité sociétale de l'entourage des malades ou des anciens malades, comme des personnes greffées, est donc considérable : l'obligation de vaccination relève de la morale collective. Le sujet est d'importance pour l'INCa qui défend vigoureusement la vaccination et l'absence de rupture dans la stratégie vaccinale. Je crains le jour où des malades du cancer décèderont du fait d'une épidémie de rougeole contre laquelle existe pourtant un vaccin...

Pr Dominique Le Guludec. - Je vous propose d'illustrer ma topologie des pénuries par trois exemples : la pénurie de Rouvax®, vaccin contre la rougeole administré aux nourrissons, est due à la décision du fabricant, compte tenu de l'étroitesse du marché, d'en cesser la production ; celle, conjoncturelle, des vaccins contre les infections à pneumocoque résulte d'une fabrication complexe ; celle, enfin, du vaccin contre l'hépatite B administré aux adultes ressort d'une extension des indications et, partant, d'un déséquilibre temporaire entre l'offre et la demande de produit.

M. Yves Daudigny , président. - Vos exemples sont éclairants et permettront utilement d'étayer nos travaux. Pour faire face à des risques de pénurie liés à des défauts de qualité, l'agence sanitaire américaine, la Food and Drug Administration (FDA), a déjà autorisé le maintien d'un produit injectable défectueux, sous réserve de l'utilisation d'un filtre n'affectant pas le fonctionnement de son principe actif. Quelle est, en France, l'approche retenue lorsqu'un médicament essentiel, pour lequel il n'existe aucun substitutif, est menacé de retrait en raison d'un défaut de qualité ou de fabrication ?

Pr Dominique Le Guludec. - Votre question dépasse le champ de compétence de la HAS. Elle concerne l'ANSM qui évalue la gravité d'un défaut et propose un palliatif.

Pr Norbert Ifrah. - Il peut certes arriver que l'INCa soit interrogé sur un substitut à un produit ou sur une solution provisoire de traitement, mais votre question ne relève pas non plus de nos missions.

M. Yves Daudigny , président. - Lorsque la pénurie est limitée à un ou deux pays, est-il envisageable de prévoir temporairement une rotation des stocks entre États membres de l'Union européenne ? Certains établissements de santé ont-ils pour habitude de venir en aide à des établissements européens confrontés à une grave pénurie ?

Pr Dominique Le Guludec. - Une gestion des stocks plus collective et à une échelle plus large que celle du territoire national semble effectivement une idée intéressante.

Mme Catherine Rumeau-Pichon, adjointe à la directrice de l'évaluation médicale, économique et de santé publique de la HAS. - Lors de la pénurie de vaccins contre l'hépatite B, une solidarité s'est organisée en Europe. La gestion des stocks à l'échelle européenne existe au niveau de chaque laboratoire et, parfois, des États membres.

Pr Norbert Ifrah. - Il peut arriver que l'ANSM travaille avec les agences d'autres pays mais, encore une fois, l'INCa n'est pas sollicité avant que n'émerge une solution alternative de traitement sur laquelle il peut être consulté.

M. Yves Daudigny , président. - Existe-t-il une coordination au niveau européen entre agences sanitaires pour la définition de procédures et de bonnes pratiques à destination des professionnels de santé ? Les agences nationales s'entendent-elles, par exemple, sur l'orientation vers d'autres solutions thérapeutiques d'attente ou sur des conseils dans l'ajustement des protocoles et du dosage lorsque cela est possible ?

Pr Dominique Le Guludec. - À ma connaissance, un tel niveau de collaboration n'a pas cours en matière de recommandation sur les bonnes pratiques ni d'adaptation de la stratégie vaccinale en cas de pénurie. Des groupes de travail réunissent, certes, les agences nationales d'évaluation des médicaments, mais sur d'autres sujets.

Mme Nadia Sollogoub . - Selon vous, les professionnels de santé et les populations sont-ils suffisamment informés en cas de pénurie, tant sur le produit concerné que sur la durée de l'événement ?

Pr Dominique Le Guludec. - Il est certainement possible d'améliorer la communication dans ce domaine afin de mieux informer les usagers des difficultés d'approvisionnement et des alternatives envisageables. Les pharmaciens, parfois, remplissent cette mission auprès des professionnels de santé. Lorsque la stratégie vaccinale est modifiée, ce rôle est tenu par le ministre de la santé. Pour le grand public, je ne crois pas qu'il existe de dispositif de communication institutionnelle.

Mme Nadia Sollogoub . - Hélas, les pharmaciens eux-mêmes ne disposent parfois pas des informations nécessaires...

Pr Norbert Ifrah. - Le cas des malades du cancer apparaît atypique, puisqu'un parcours personnalisé de soins est établi dans un cadre interdisciplinaire. Dès lors, le patient est informé de toute modification de son protocole, qu'elle soit liée à une pénurie de médicament, à une intolérance au produit ou à une rechute. Le plan de traitement est alors revu, bien que tout changement représente malheureusement, pour ces pathologies, une perte de chance pour le malade.

Pr Dominique Le Guludec. - Les informations relatives aux pénuries sont recensées sur les sites Internet de l'ANSM et de la HAS, mais il revient aux professionnels de santé de prendre l'initiative de les consulter. En outre, il conviendrait également de les informer tant des ruptures que des reprises d'approvisionnement. En tout état de cause, la solution réside, en partenariat avec les industriels, dans une optimisation de la gestion des stocks fondée sur une connaissance fine de l'existant et des besoins.

Pr Norbert Ifrah. - Imaginez qu'au cours de la dernière année, nous avons recensé une pénurie pour quarante médicaments anticancéreux essentiels, basiques pour certains. Il s'agit bien d'un problème d'envergure !

M. Yves Daudigny, président. - Quelle fut la durée de ces pénuries ?

Pr Norbert Ifrah. - Les pénuries et les tensions ont duré plusieurs mois et nous ont amené à proposer, en dialogue avec les sociétés savantes, le meilleur traitement de substitution - ou le moins mauvais - et à hiérarchiser les indications.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - Concernant les produits de substitution pour les personnes atteintes de cancer, j'aimerais connaître votre avis sur l'opportunité que pourrait constituer le cannabis thérapeutique utilisé dans de nombreux pays pour ses effets analgésiques, antispasmodiques ou anti-inflammatoires.

Pr Norbert Ifrah. - Le cannabis n'entre pas tout à fait dans le champ de la pénurie de médicaments qui présentent un intérêt vital... Il est souvent fait état des avantages du cannabis, mais il faut également signaler les problèmes liés à son usage : une seule bouffée est susceptible de décompenser et ainsi d'entraîner l'irréversibilité des maladies psychotiques. Il convient par ailleurs de distinguer la part de l'effet de mode et de l'efficacité réelle du cannabis thérapeutique.

Une étude hollandaise réalisée sur quelques centaines de malades a notamment montré qu'il était moins efficace comme antiémétique que le Primpéran® et les corticoïdes. Je ne crois pas enfin qu'il existe une pénurie de cannabis en France !

Pr Dominique Le Guludec. - Il convient de distinguer des produits vendus comme des médicaments des autres produits. Par ailleurs, aucun dossier de dérivé du cannabis n'ayant été déposé auprès de la commission de la transparence en vue d'un remboursement, aucune évaluation médico-scientifique n'a été réalisée à ce jour par la HAS.

M. Jean-Louis Tourenne. - En cas de pénurie, certains laboratoires se livrent-ils à une forme de spéculation afin de vendre aux pays susceptibles de payer plus cher ? Sommes-nous capables de déterminer l'origine de la pénurie de médicaments ? Compte tenu des conséquences parfois létales d'une telle situation, il est indispensable que nous puissions identifier les cas de spéculation. C'est là toute l'utilité de notre mission d'information.

Pr Norbert Ifrah. - Un pays prêt à payer plus cher sera effectivement placé en meilleure position sur la liste d'attente. Par ailleurs, j'ai du mal à croire que les tensions ne soient jamais organisées. Il arrive, par exemple, que certains médicaments très anciens et donc peu chers disparaissent du marché pendant quelques mois avant d'être de nouveau commercialisés trente à cent fois plus cher par un autre laboratoire.

M. Yves Daudigny, président. - Le médicament n'est alors pas du tout modifié ?

Pr Norbert Ifrah. - C'est le même principe actif ! Ce sont des comportements voyous, qui nous amènent parfois à réaliser des acrobaties pour traiter les malades dans l'intervalle.

Pr Dominique Le Guludec. - La stratégie commerciale des fournisseurs demeure opaque aux institutionnels. Nous ne pouvons exclure, bien que cela soit rarement démontré, qu'il existe des politiques de vente privilégiée.

La pénurie de vaccin n'a, à ce jour, causé la mort d'aucun patient car des stratégies de substitution et un effort collectif d'adaptation des recommandations et des populations ont permis d'y répondre.

Pr Norbert Ifrah. - Il existe énormément de causes aux pénuries : rupture de principe actif - dont la production est largement délocalisée, notamment en Asie -, problème de production de lots de produits finis, effets pervers de la concurrence ou des monopoles, en particulier quand des groupements d'achat se portent sur un produit au risque d'amener d'autres laboratoires à désinvestir le champ. Il suffit alors que le seul laboratoire produisant un médicament rencontre un problème technique pour qu'il y ait pénurie. L'INCa n'a toutefois aucun moyen de connaître la part respective de chacune de ces causes.

M. Thierry Breton, directeur général de l'INCa. - Certains sites de production en Asie ne respectent pas les critères de qualité, ce qui peut causer des pénuries. De manière générale, dans un système de production où les médicaments sont largement fabriqués hors de France, les discussions des filiales françaises avec leurs partenaires étrangers sur la gestion des pénuries des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur sont parfois difficiles. Par ailleurs, l'ANSM a souvent des difficultés pour obtenir des laboratoires l'élaboration de plans de gestion de pénurie.

Pr Dominique Le Guludec. - La chaîne de production d'un médicament ou d'un vaccin est de plus en plus complexe, ce qui est source de tensions.

M. Yves Daudigny, président. - Pourriez-vous nous donner des exemples de médicaments anciens qui ont disparu puis sont réapparus ?

Pr Norbert Ifrah. - Le BiCNU®, utilisé pour le conditionnement de greffe de cellules-souches hématopoïétiques, a disparu avant d'être remis sur le marché à un prix beaucoup plus élevé. Je crois qu'il en va de même du Melphalan®.

M. Yves Daudigny, président. - Pour quelle raison les principes actifs sont-ils majoritairement produits en Inde ou en Chine ?

Pr Dominique Le Guludec. - Du fait de logiques de regroupement industriel et de baisse des coûts de production.

Mme Martine Berthet. - Avez-vous identifié les causes des ruptures ou des tensions pour les quarante molécules anticancéreuses mentionnées précédemment ?

Il me semble que, pour les médicaments d'officine, ce n'est pas tant la rupture que l'absence de visibilité sur la durée qui est gênante.

Enfin, quel est, selon vous, le lien entre une éventuelle stratégie des fournisseurs et leurs enveloppes autorisées aux remboursements ?

Pr Norbert Ifrah. - Le travail sur la gestion de la tension et la durée de celle-ci relève de l'ANSM. L'INCa n'est sollicité qu'en cas de rupture pour trouver, en lien avec les sociétés savantes et les observatoires du médicament, des dispositifs médicaux et de l'innovation thérapeutique (Omédit), des solutions de hiérarchisation ou de substitution, comme ce fut le cas lors de la pénurie de L-asparaginase d'Erwinia.

Pr Dominique Le Guludec. - L'ANSM et le fournisseur apprécient la durée de la rupture en fonction de la cause.

Concernant les stratégies des fournisseurs, la HAS a proposé la revalorisation du prix de certains médicaments anciens pour lutter contre ces ruptures « de désintérêt », sous réserve d'une appréciation de leur apport thérapeutique.

Mme Nadia Sollogoub. - Lors de la mise en place des nouvelles politiques de vaccination, nous avons beaucoup entendu parler des vaccins sans aluminium. Ces vaccins sont-ils plus sûrs et posent-ils des difficultés d'approvisionnement ?

Pr Dominique Le Guludec. - À ma connaissance, l'effet délétère que vous évoquez n'a jamais été démontré avec un niveau de preuve correct. En revanche, une efficacité différente et moindre, liée à l'adjuvant, avait été constatée. À ce jour, les vaccins sans cet adjuvant ne font donc pas l'objet d'une recommandation d'utilisation préférentielle compte tenu de la diminution de l'efficacité vaccinale et de l'absence de démonstration du sur-risque.

Pr Norbert Ifrah. - Idem, absolument idem. Et je n'ai non plus jamais vu d'étude de qualité comparant la toxicité d'un vaccin avec de l'aluminium en injection et celle des capsules de certaines machines à café.

M. Jean-Pierre Decool, rapporteur. - Les mesures de substitution prises en cas de pénurie présentent-elles toutes les garanties de sécurité et d'efficacité pour les patients ? Quelles mesures pourrait-on préconiser pour améliorer la gestion des tensions ? Par ailleurs, les difficultés relatives au Lévothyrox® sont-elles liées à un enjeu de pénurie de médicaments ?

Pr Norbert Ifrah. - N'étant pas compétent, je ne répondrai pas à cette dernière question.

Concernant les médicaments anticancéreux, nous essayons de faire au moins mal. Nous avons souvent des substituts de très grande qualité, quand des traitements analogues existent mais avaient été écartés parce que leur administration était plus longue, ou exigent un réapprentissage - celui-ci pouvant toutefois entraîner un sur-risque. Il arrive qu'il n'existe pas de substitut, comme pour l'Erwinase®, qui est utilisé lorsque le patient est allergique ou intolérant à la L-asparaginase « de base ». Pendant plusieurs mois, nous avons dû hiérarchiser les besoins et nous entraider. Il s'agit d'un médicament rare produit dans un seul endroit, qui a été en rupture du fait d'un problème de fabrication.

Les rares comportements étranges que nous avons relevés sont l'exception et non la règle. Ils sont fermement condamnés par les institutions, mais aussi par les industriels du médicament qui se soucient de leur image.

L'ANSM, la HAS et l'INCa travaillent ensemble à des mesures d'adaptation pour faire face à ces situations, y compris la constitution de stocks qui seraient éventuellement « renouvelables » afin qu'ils ne se périment pas, car il peut s'agir de médicaments dont le prix unitaire n'est pas faible.

M. Jean-Pierre Decool, rapporteur. - Quelles sont vos préconisations pour lutter contre ces ruptures - il peut s'agir de mesures coercitives, voire de réquisition ?

Pr Norbert Ifrah. - Nous avons listé les mesures suivantes : la consolidation d'une liste de médicaments anticancéreux d'intérêt thérapeutique majeur faisant l'objet d'un risque de pénurie ; la cartographie des sites de fabrication de matières premières et de produits finis ; le repérage des sources de tension et de pénurie ; la sécurisation de l'approvisionnement en principes actifs et en produits finis à travers différentes mesures de clarification des besoins et de renforcement de l'attractivité de notre pays pour la production et l'approvisionnement ; la constitution de stocks renouvelables, éventuellement sanctuarisés chez les industriels ; enfin, la mise en place d'une structure légère de pilotage afin d'anticiper les pénuries.

J'attire votre attention sur la relative quadrature du cercle que représentent les achats unifiés par les hôpitaux ou les établissements de soin d'un médicament. S'ils permettent d'en réduire le prix, ils ont également pour effet de faire disparaître l'intérêt de la concurrence pour ce produit. Le moindre problème technique dans la production peut alors causer de grandes difficultés.

C'est le cas de certains vaccins, de médicaments anticancéreux, mais aussi des médicaments dérivés du sang et des immunoglobulines qui sont en situation de très grande pénurie en France.

Pr Dominique Le Guludec. - La reformulation du Lévothyrox® ayant été demandée par l'ANSM afin d'améliorer la biodisponibilité du médicament, elle n'est pas a priori liée à une crainte de rupture ou de pénurie.

En matière de substitution, de nombreux dispositifs ont été mis en place et les industriels ont fait des efforts de coordination. Par exemple, malgré les tensions qui existent sur leur approvisionnement, il n'y a pas eu jusqu'à ce jour de pénurie d'immunoglobulines car nous sollicitons différents fournisseurs. C'est pourquoi il est important qu'il n'y ait pas de monopole.

Lorsque j'étais médecin nucléaire dans les hôpitaux, nous avons vécu une période de tension sur l'approvisionnement de technétium, qui permet de faire de nombreux examens. Nous avons traversé cette période grâce à l'élaboration de recommandations de stratégies de priorisations et d'alternatives entre institutionnels et sociétés savantes, et à une entente rapide entre industriels pour grouper leur production et la répartir de façon homogène. Cela montre à quel point il ne faut pas être dépendant d'un seul industriel.

Les mesures de substitution portant sur les vaccins nous ont conduits à trouver des substituts ou des stratégies alternatives qui nous ont permis d'éviter des catastrophes.

Pour l'avenir, je ne peux qu'insister sur l'importance de l'anticipation, en particulier de l'augmentation de la demande, sur l'intérêt d'une entente européenne et éventuellement, de la réévaluation de produits anciens.

M. Yves Daudigny, président. - Ce que l'on perdrait en augmentant le prix de ces médicaments constituerait certainement une économie substantielle pour l'avenir !

Pr Dominique Le Guludec. - Je signale tout de même que la HAS n'est pas en charge des prix !

M. Yves Daudigny, président. - Je vous remercie de nous avoir accompagnés ce matin dans nos travaux.

Audition de représentants de la pharmacie

Mme Marie-Christine Belleville, membre de la 4ème section et M. Jean-Michel Descoutures, pharmacien hospitalier,
membre du Bureau de l'Académie nationale de pharmacie.

M. David Alapini, président du Conseil régional de l'ordre des pharmaciens du Nord-Pas-de-Calais, membre du Conseil Central A,
Mme Pascale Gerbaud-Anglade, membre du Conseil central de la Section B,
et M. Jean-Claude Courtoison, membre du Conseil national représentant
la Section C du Conseil national de l'Ordre des pharmaciens (CNOP).

M. Gilles Bonnefond président,
Mme Marie-Josée Augé-Caumon, conseiller,
et Mme Bénédicte Bertholom, responsable des affaires réglementaires
de l'Union des syndicats de pharmacies d'officine (USPO).

Mme Sophie Sergent, présidente de la commission URPS
de la Fédération des syndicats pharmaceutiques de France (FSPF).

(Vendredi 6 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président. - Notre mission d'information poursuit ses travaux par une audition conjointe des représentants de plusieurs organismes représentatifs de la profession de pharmacien, dont l'Académie nationale de pharmacie, le Conseil national de l'ordre des pharmaciens, et deux syndicats de pharmaciens : l'Union des syndicats de pharmacies d'officine et la Fédération des syndicats pharmaceutiques de France.

Cette table ronde est l'occasion d'échanger avec les pharmaciens, qui sont en première ligne face au problème des ruptures de stock et d'approvisionnement de médicaments essentiels. Je sais que vous n'avez pas attendu l'intervention des pouvoirs publics pour vous organiser dans ce domaine, puisque votre profession a mis en place, dès 2013, le portail DP-Ruptures, qui permet aux pharmaciens équipés de ce module d'effectuer automatiquement une déclaration de rupture d'un médicament dont ils ne peuvent plus s'approvisionner dans un délai de 72 heures. Votre recul nous est donc particulièrement précieux afin d'apprécier la qualité de la circulation de l'information entre tous les acteurs de l'offre et de la distribution et de mesurer la réactivité de chacun.

Je cède la parole au rapporteur de notre mission, notre collègue Jean-Pierre Decool, qui vous précisera les principaux éclairages que nous attendons de cette table ronde.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Vous avez tous déjà reçu un questionnaire fourni qui pourra servir de trame à cette audition. Je souhaite vous poser quelques questions complémentaires.

Estimez-vous que votre coopération avec les autorités sanitaires et, notamment, avec l'ANSM, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, est bonne en situation de ruptures de stock ?

En dehors des ruptures de médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, ou MITM, recensées par l'ANSM, quelles sont les situations de rupture qui vous paraissent les plus problématiques ?

Les dépositaires de médicaments, qui sont des acteurs peu connus de la chaîne de distribution, ont-ils selon vous un rôle ou une influence dans les phénomènes de pénuries ?

Quelles sont, d'une manière générale, vos préconisations pour prévenir durablement les situations de rupture de stock ?

M. Gilles Bonnefond, président de l'Union des syndicats de pharmacies d'officine (Uspo). - Plus de mille incidents avaient déjà été relevés par l'enquête conduite par notre syndicat en 2011 ; en 2017, 39 % des 1900 pharmaciens sondés déclaraient une rupture permanente de dix à vingt lignes de médicaments, et 27 % recensaient vingt à trente incidents dans leur pharmacie.

Ce phénomène ne s'est donc pas réduit, en dépit des dispositions qui ont été prises au cours des cinq ou six dernières années. L'ANSM vient de relever 530 MITM en rupture d'approvisionnement, soit une augmentation de 30  % par rapport à 2016. Les pharmaciens passent 25 minutes en moyenne chaque jour à trouver des solutions en cas de rupture.

Les choses ont malgré tout progressé pour la transparence de la situation. Les laboratoires qui fabriquent les médicaments les plus sensibles et sans alternative thérapeutique doivent tenir des engagements de stock minimum et doivent déclarer les ruptures de long terme à l'ANSM. Cela permet aux professionnels de santé de prendre des dispositions avec le patient de manière anticipée.

En revanche, les microruptures sur la fin de la chaîne d'approvisionnement - entre le laboratoire, le grossiste-répartiteur et le pharmacien - n'ont pas été réglées. On observe un jeu de défiance des acteurs. Les laboratoires soupçonnent les grossistes-répartiteurs d'exportations parallèles ; ceux-ci s'en défendent, mais revendiquent aussi la liberté de circulation des marchandises en Europe. Pour éviter cette perte de revenus, les laboratoires limitent l'approvisionnement des grossistes, d'une manière qui n'est jamais conforme aux besoins réels des pharmaciens et des patients : cela contribue à créer des difficultés, notamment en fin de mois.

Les pouvoirs publics avaient proposé une liste de médicaments interdits d'exportation parallèle, mais ce texte n'a jamais été publié. En effet, les laboratoires trouvent cette liste trop courte, alors que les grossistes la trouvent trop longue. Il y a donc, en tout état de cause, un manque de transparence dans la fluidité de l'approvisionnement.

Imposer la transparence, voilà ce qu'il faut faire, car elle conduira à la vertu. Chaque acteur de la chaîne doit être obligatoirement connecté au portail « DP-Ruptures » - aujourd'hui géré sur une base volontaire- et l'alimenter. Il nous faut pouvoir retracer le devenir de chaque boîte de médicament, et, dès lors qu'un incident dure plus de trois jours, pouvoir comprendre l'origine de la rupture.

Les dépositaires sont souvent montrés du doigt en ce qu'ils contribueraient à la déstabilisation du marché. Ils doivent être soumis aux mêmes règles de transparence que les autres acteurs ; seulement ainsi pourra-t-on juger de leur responsabilité sans les stigmatiser indûment.

Les ruptures de stock dégradent l'image de la chaîne de distribution pharmaceutique auprès des patients. Ils ne peuvent comprendre comment de tels incidents peuvent se produire dans un pays aussi organisé que le nôtre - alors même que nous essayons par ailleurs d'améliorer l'observance des traitements. C'est une autre raison de réparer cette chaîne, qui est pourtant performante.

Mme Sophie Sergent, présidente de la commission URPS de la Fédération des syndicats pharmaceutiques de France. - L'exercice quotidien du métier de pharmacien officinal est particulièrement difficile en période de rupture.

Le 3 juillet dernier, j'ai rapporté une liste de cinquante-neuf lignes en rupture. Ces ruptures résultent de deux types de raisons : les manques dus aux fabricants, et les manques par contingentement. On peut imaginer que les premiers proviennent d'un problème d'approvisionnement en matières premières, mais les seconds sont plus difficiles à comprendre, d'autant qu'ils affectent des médicaments prescrits pour des pathologies chroniques comme le diabète. Nous consacrons alors beaucoup de temps à la gestion de la rupture, notamment en contactant le médecin. On devrait pouvoir mieux prévoir les besoins dans ces cas de figure, d'autant plus quand il s'agit de médicaments nouveaux et donc sans alternative thérapeutique. Pour les molécules anciennes qui figurent sur la liste des génériques, c'est plus facile.

Concernant notre relation avec l'ANSM, les informations figurent sur son site Internet ; il faut cependant bien souvent aller à leur recherche, alors que le temps officinal est de plus en plus précieux. L'envoi direct d'alertes est plus commode en ce qu'il nous permet de voir instantanément la difficulté.

Dans les cas urgents, quand on promet au patient un médicament dans les 24 heures, nous passons un temps important à trouver le laboratoire qui nous permettra de substituer, si c'est possible, une molécule à une autre. Lorsque ce n'est pas possible, il arrive que nous devions recourir à deux dénominations communes internationales (DCI) au lieu de l'unique médicament dont le patient a l'habitude : il faut alors prendre le temps d'expliquer la substitution opérée, sans compter que cela multiplie le nombre de comprimés à prendre pour des patients souvent âgés et atteints de pathologies chroniques, qui en consomment déjà parfois dix chaque jour.

Tout cela entraîne des problèmes d'observance, des risques iatrogéniques, des coûts supplémentaires pour la collectivité, et une perte de temps pharmaceutique pour l'accompagnement de ces situations. L'image de l'ensemble de la chaîne pharmaceutique s'en trouve dégradée, alors même que le système français est de grande qualité.

La transparence est pour nous une priorité. Le secteur se tend, du fait de la concentration mondiale des sites de fabrication de principes actifs ; et lorsqu'un problème survient, nous devons être en mesure d'en expliquer la raison, puisque nous sommes, dans la chaîne d'approvisionnement, au contact direct des patients. Que pouvons-nous dire lorsqu'un vaccin est indisponible alors que le discours des autorités sanitaires vise à promouvoir la vaccination ? Les patients ne le comprennent pas toujours, et c'est bien normal. Dans de telles situations, nous sommes désarmés.

D'autres ruptures sont dues à des raisons très ponctuelles. Ainsi, un pic de pollen a entraîné au mois d'avril une rupture momentanée de certains antihistaminiques du fait de l'augmentation massive de la demande. Les fabricants ne peuvent pas toujours suivre. Quand on peut substituer d'autres médicaments, ce n'est pas grave, mais nous sommes démunis quand un patient ne peut tolérer certains excipients.

Mme Marie-Christine Belleville, membre de la 4e section de l'Académie nationale de pharmacie. - Nous venons de publier, le 20 juin dernier, un rapport sur ce sujet, qui nous préoccupe depuis longtemps. On a observé une bascule en 2007 et 2008. La pénurie de matières premières à l'échelle mondiale a fait l'objet d'une première séance thématique de notre académie en 2011 : ce problème est d'autant plus sérieux que 80 % des substances actives sont fabriquées en Chine et en Inde. Une autre séance a été consacrée, en 2013, aux causes des phénomènes de pénurie.

C'est un problème polymorphe qui requiert des solutions plurielles. Le rapport que nous vous présentons porte moins sur l'officine que sur l'hôpital, dans la mesure où nous avons été largement alertés par les oncologues et les infectiologues, mais les problèmes rencontrés par les deux secteurs sont superposables.

Nous continuons par ailleurs à travailler sur la question de la disponibilité des médicaments en officine dans la mesure où les patients nous y poussent. Nous devons les aider à mieux comprendre les ruptures. Nous avons relevé au cours de nos auditions une mise sous tutelle de l'industrie pharmaceutique en matière de communication : les documents diffusés par l'ANSM sont très stéréotypés, alors que l'on pourrait sans doute disposer de davantage d'éléments. Comparons avec le Canada : plus d'éléments y sont diffusés par les industriels ; c'est donc faisable. Nous allons également continuer à travailler sur la question des exportations parallèles.

L'Académie nationale de pharmacie regroupe environ 350 pharmaciens : 120 membres titulaires, auxquels s'ajoutent 230 correspondants et un grand nombre de membres honoraires - l'honorariat étant ouvert à partir de 70 ans. Nos six sections représentent tous les aspects de la pharmacie.

Notre groupe de travail a été réactivé en mai 2017. Nous avons procédé à des auditions et des vérifications pour l'établissement de notre rapport.

Notre premier constat est le manque de coordination entre les différents acteurs publics (ANSM, DGOS, ministère de l'industrie, CEPS, HAS...). Le deuxième est la forte dépendance de l'Europe, et donc sa fragilité, quant à l'approvisionnement en matières premières. Cette dépendance persiste et s'accroîtra encore.

On observe une augmentation de la demande mondiale de médicaments, avec un phénomène de croisement des courbes en 2013 entre la demande des pays développés et celle des pays émergents. La consommation mondiale d'antibiotiques, par exemple, diminue de 4 % dans les pays riches, mais augmente de 65 % en moyenne dans les pays émergents depuis 15 ans. Or il y a peu de sites de production de médicaments, notamment pour les antibiotiques, les médicaments dérivés du sang ou encore les vaccins. Ce dernier secteur compte très peu d'opérateurs de production.

Il faut absolument un pilotage durable au plus haut niveau, tant national qu'européen. Des mesures d'urgence doivent certes être prises au cas par cas ; mais nous avons également besoin de mesures structurelles sur le long terme.

Le chiffre d'affaires de l'industrie pharmaceutique en France étant resté stable sur les dix dernières années alors que de nombreuses molécules innovantes, notamment en oncologie, ont été mises sur le marché, la part de financement disponible pour les anciens produits qui restent indispensables a mécaniquement diminué. Cette tendance risque encore de s'accentuer au cours des prochaines années. Il nous faut travailler à résoudre cet énorme problème.

À l'hôpital se pose aussi le problème des produits injectables. Le nombre de sites de production de ces produits baisse au niveau international. Les petits médicaments abandonnés, en rupture de production, représentent un autre problème : il s'agit non plus seulement de ruptures de stock, mais bien d'indisponibilité à long terme de certains médicaments, phase ultime de ces tendances aboutissant à l'arrêt de commercialisation de certains produits, notamment pour des raisons de rentabilité. Certaines situations cliniques rares ne sont plus du tout couvertes.

Environ 62 % des ruptures, à l'hôpital, concernent les antibiotiques, l'oncologie et l'anesthésie-réanimation, soit les produits les plus indispensables ! L'Europe entière est confrontée au même problème. Une nouvelle étude, annoncée par les pharmaciens hospitaliers, a été terminée en juin 2018 et est en cours de dépouillement.

J'en viens aux causes. Ce sont les facteurs économiques, tout d'abord : le prix des médicaments anciens est souvent trop bas par rapport aux coûts de production, qui augmentent de manière importante du fait des obligations liées aux pratiques de fabrication et au respect des normes environnementales. On observe dès lors un effet de ciseaux. La France est par ailleurs défavorisée par un différentiel de prix, qui ne concerne pas que les médicaments innovants : certains médicaments anciens sont moins chers en France que dans d'autres pays, notamment en Allemagne.

La faiblesse des stocks est un autre facteur, que l'on ne peut imputer à la volonté des acteurs concernés. Ils sont en tension du fait de la hausse de la demande mondiale. On ne peut reprocher aux officines de limiter leur stock dans le contexte actuel, notamment sur des produits onéreux.

Les problèmes rencontrés à l'hôpital résultent en partie des procédures d'achat mises en oeuvre depuis le programme PHARE, qui tendent à devenir de plus en plus importantes, voire géantes.

Certaines procédures couvrent la France entière et concernent la majorité des hôpitaux. Dans de telles situations, l'opérateur ne peut pas suivre, sans que d'autres industriels puissent compenser dans les mêmes proportions.

La fragilité de l'Europe pour la production de substances actives est elle aussi préoccupante, et devient même dramatique. La Chine a mis en place un programme environnemental en 2013 : 80 000 usines ont été fermées en 2017. Or l'une de ces usines fabriquait l'acide clavulanique utilisé pour la production d'Augmentin®, d'où une pénurie de ce produit à l'échelle mondiale. De tels problèmes affectent également les matières premières de synthèse nécessaires à la fabrication des principes actifs, qui sont également produites en Chine. Il faut donc une action politique forte en France, au niveau du Premier ministre, afin de mettre en oeuvre une politique industrielle et de préserver nos approvisionnements. Il en va de notre indépendance sanitaire et de la protection de la santé publique.

En matière de production de médicaments, il est difficile d'anticiper les besoins. La production d'un vaccin représente par exemple trois ans de travail (à l'exception du cas particulier du vaccin contre la grippe, produit en six mois). Il suffit ainsi que dix-sept pays dans le monde, dont les États-Unis, réinscrivent le vaccin de la coqueluche dans leur programme vaccinal pour que l'on en manque en Europe : il ne suffit pas de claquer des doigts pour en produire de nouveaux.

Il existe également un problème de différenciation retardée. Aux États-Unis, les produits peuvent être répartis au dernier moment sur le territoire dans la mesure où ce sont les mêmes formules et la même langue qui sont utilisées. En Europe, les formules diffèrent légèrement d'un pays à l'autre -surtout pour les produits anciens, qui ne sont pas passés par une procédure centralisée- et les langues sont différentes, ce qui oblige à la production de notices différenciées ; ainsi un produit valable pour la France ne l'est-il pas forcément pour la Belgique.

On observe par ailleurs que les centres de décision économique à l'échelle mondiale se décalent de plus en plus vers les États-Unis - les producteurs préfèrent produire dans le pays qui achète au meilleur prix...

On observe également une complexification progressive du cadre réglementaire des variations techniques d'AMM. Il faut trois ans pour changer la taille d'un lot, selon une mécanique excessivement complexe, car le cadre européen n'est pas si harmonisé qu'on le croit ; le contenu des dossiers demandés diffère selon les pays, et certains États mettent deux mois pour examiner leur recevabilité quand d'autres en prennent trente. Pendant ces périodes, la possibilité de recourir à des stocks additionnels est limitée dans la mesure où la période de validité avant péremption dure généralement deux ans. Les premiers pays ayant accepté la modification du produit seront dès lors les mieux servis.

Un autre aspect majeur réside dans les exigences de qualité. Le programme américain de compensation et d'atténuation des ruptures, mis en place en 2013, donne d'excellents résultats, puisque l'on est passé de 100 % à 10 % de rupture en matière de qualité ; c'est ce que l'on appelle la flexibilité réglementaire.

Parallèlement, on observe en France, depuis 2015, un durcissement de la réglementation et un manque de reconnaissance mutuelle des inspections ; ainsi certains industriels nous ont-ils indiqué avoir soixante-dix inspections par an, dont certaines sont divergentes.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Quelle est la genèse de la fabrication des médicaments ? Les fabricants de matières actives sont plutôt concentrés en Asie. Est-ce parce que nous avons perdu la technicité dans ce domaine ou parce que les contraintes sociales ou environnementales y sont moindres ?

Mme Marie-Christine Belleville. - Les normes se sont durcies en Europe, notamment s'agissant des produits d'oncologie et anti-infectieux, parce qu'il s'agit de produits hyper-sensibles, ce qui justifie une protection renforcée de l'opérateur et de l'environnement. Or, en raison de la baisse de prix des médicaments, l'industrie a cherché des lieux où le coût du personnel était moins important. Dans les années 1990 et 2000, la Chine et l'Inde offraient des coûts de production moins élevés -c'est peut-être moins vrai aujourd'hui- et étaient moins regardantes sur l'écologie, d'où le basculement qui s'est produit. Si l'on veut réindustrialiser en France pour y produire des substances actives, il faudra retravailler certaines synthèses pour rendre leur production écologiquement acceptable, ce qui représente, là aussi, trois ans de travail. Au-delà de ce problème d'encadrement normatif, il s'agit aussi, malheureusement et en définitive d'un problème économique : il ne faut pas se le cacher.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Et même spéculatif dans certains cas.

Mme Marie-Christine Belleville. - Oui. D'ailleurs, en 2012, les États-Unis ont pris des mesures pour parer aux difficultés liées à la production chinoise. Les Chinois sont d'excellents commerçants mais ils peuvent mettre fin du jour au lendemain à une production qu'ils n'estiment plus rentable. Pour éviter ce phénomène, les États-Unis ont adopté la loi sur les génériques « Generic Drug User Fee Amendments » (GDUFA), qui instaure une taxe d'accréditation. Ainsi, le coût initial de l'entrée sur le marché incite à y demeurer plus longtemps pour amortir cette taxe. Ils ont également créé un système de qualification d'inspection. J'avais proposé cette option en 2013, voilà plusieurs années, mais il m'avait été rétorqué que cela était impossible ; pourtant, les auditeurs privés américains s'avèrent assez qualifiés pour mener leurs travaux à bien.

M. David Alapini, président du conseil régional de l'ordre des pharmaciens du Nord-Pas-de-Calais, membre du conseil central A. - La Chine et l'Inde sont devenues les laboratoires pharmaceutiques du monde pour les matières premières. Cela tient à plusieurs facteurs : certes, leurs coûts de production sont plus faibles et leurs normes environnementales sont peut-être moins exigeantes, mais ce sont aussi et surtout les meilleurs façonniers au monde - et c'est là l'explication majeure à retenir. Aujourd'hui, ceux qui savent faire sont en Chine et, surtout, en Inde. À Bombay, il y a ainsi 5 000 entreprises pharmaceutiques, de la plus artisanale à la plus moderne.

Si l'on décide de relocaliser en France la production de certaines matières premières de médicaments, il faudra réapprendre à fabriquer ces substances. D'où l'urgence qu'il y a à se poser la question de la stratégie nationale.

Dans un monde globalisé, où la fabrication d'un produit fait appel à des productions localisées dans différents pays, on ne maîtrise pas la totalité de la chaîne de production.

Mme Marie-Christine Belleville. - Nous ne disposons peut-être pas des mêmes capacités, mais nous avons d'excellents chimistes : nous en avons encore sous le pied, si j'ose dire. Le savoir-faire technique ne constitue pas selon moi le problème principal : il s'agit plutôt d'une question économique. D'ailleurs et de manière paradoxale, deux cent millions de Chinois aisés préfèrent recourir à l'industrie française ou européenne et font fabriquer certaines principes actifs en Europe.

Mme Pascale Gerbaud Anglade, membre du conseil central de la section B du Conseil national de l'Ordre des pharmaciens. - Je représente la section industrielle du Conseil de l'Ordre. En matière de production, les situations diffèrent en fonction du cycle de vie des produits. Aujourd'hui, l'industrialisation est globale, mondialisée, et la question de l'approvisionnement des matières premières est un élément clef. C'est vrai, il y a de moins en moins de producteurs de matière première, ce qui implique une tension sur l'ensemble de la chaîne de fabrication. Néanmoins, si nous ne produisons pas l'ensemble de nos matières premières, nous en produisons certaines, notamment pour les produits en développement, dans la première partie de leur cycle de vie. En revanche, effectivement, plus le produit devient mature, plus on achète les matières premières auprès de fournisseurs.

M. Jean-Claude Courtoison, membre du conseil national représentant la Section C du Conseil national de l'Ordre des pharmaciens. - Je veux revenir sur les distributeurs en gros. Les dépositaires sont des prestataires de l'industrie pharmaceutique. On entend dire qu'ils ne sont pas transparents, mais ils font ce que leurs donneurs d'ordre leur disent de faire. On ne peut les soupçonner de prendre des initiatives conduisant à des pénuries.

Quant aux grossistes-répartiteurs, ils ont des obligations de service public : ils doivent en permanence disposer de 90 % des médicaments vendus sur le territoire et d'un stock représentant quinze jours de vente sur leur zone de chalandise déclarée.

M. David Alapini. - Notre coopération avec l'ANSM est de bonne qualité, mais elle est sans doute perfectible. Nous souhaiterions en effet que, en plus de la liste des médicaments en rupture ou risques éventuels de rupture - qui ne se réalisent pas forcément -, nous soyons informés du nombre de molécules réellement en rupture. Cela nous permettrait de comparer les estimations de l'ANSM avec les nôtres.

Nous souhaitons aussi et surtout connaître les raisons de la rupture de stock d'un médicament. Est-ce lié à une pénurie, à l'augmentation de la demande, ou encore à l'arrêt d'une chaîne de production en raison d'une contamination ? Certains médicaments peuvent être en rupture en période d'épidémie, mais ce n'est pas un problème de production, cela tient plutôt à une demande ponctuelle plus importante que prévu.

Ensuite, en cas de situation de rupture problématique, il faudrait que nous puissions disposer de suffisamment d'éléments pour améliorer notre communication vis-à-vis des patients. S'il sait ce qui se passe réellement, le pharmacien peut mieux informer le patient.

M. Gilles Bonnefond. - Il y a deux facteurs à ces ruptures. Il y a, d'une part, un aspect industriel, lié à la concentration de la production voire des essais cliniques, et à une optimisation des stocks qui entraîne des tensions inacceptables s'agissant du secteur de la santé.

Il y a, d'autre part, les relations entre les laboratoires, les grossistes-répartiteurs et les pharmaciens, facteur non négligeable dans la réalisation des ruptures. Si, malgré son obligation de service public, le grossiste-répartiteur ne dispose pas du produit demandé, il ne peut pas en distribuer plus ni en stocker davantage. Il arrive d'ailleurs que des laboratoires décident de limiter l'approvisionnement des grossistes pour prévenir les exportations parallèles. Ainsi, même si le produit n'est pas en rupture au laboratoire, il peut l'être pour la chaîne de distribution si la fluidité de l'approvisionnement a été défaillante. Seule la transparence peut nous permettre de remédier à de telles situations et le portail DP-Ruptures peut y contribuer, sous réserve que tous les acteurs y participent et que les informations existantes soient exploitées.

Je précise par ailleurs que la concentration de la production des matières premières à l'étranger ne concerne pas que les génériques : toutes les matières premières sont fabriquées dans ces pays.

M. Yves Daudigny , président. - Du reste, ce sont les mêmes pour les princeps et pour les génériques.

L'un des objectifs de la mission d'information est de comprendre si des stratégies d'optimisation financière et économique - je le dis sans jugement, nous vivons dans un monde capitaliste et les laboratoires ont, comme toute entreprise, pour premier objectif de faire du profit - ont des conséquences en matière de santé publique. En vous écoutant, je ne suis pas rassuré, car l'organisation de la production, avec cette concentration de la fabrication des matières premières en Chine et en Inde, fragilise le reste du monde. Les causes en sont nombreuses ; il y a une dimension économique, mais cela également trait à l'acquisition, par ces pays, d'une compétence qu'il ne serait pas simple de relocaliser.

Il y a aussi la question de la distribution. J'ai découvert, pour ma part, l'existence des dépositaires ; nous connaissons tous les laboratoires, les grossistes-répartiteurs et les pharmaciens, mais moins ces acteurs, qui n'ont pas fait l'objet de dispositions dans le cadre des derniers PLFSS. Si je ne suis pas sûr qu'ils jouent un rôle important dans les situations de pénurie, il reste une question sous-jacente sur les grossistes-répartiteurs. Lorsqu'un laboratoire leur vend des médicaments, ils en deviennent propriétaires puis les redistribuent. Exportent-t-il une partie de ce stock pour en obtenir une marge plus importante sur des marchés étrangers ?

Dernière question, les pharmaciens n'achètent pas tous les médicaments via les grossistes répartiteurs ; ont-ils des lignes directes avec les laboratoires ? Quel mode de relation entretiennent-ils avec eux ?

Mme Pascale Gerbaud Anglade. - Je veux réagir sur la stratégie industrielle et commerciale des entreprises. Une des missions des entreprises du médicament est de mettre leurs produits à la disposition des patients : il n'y a pas l'ombre d'un doute à avoir sur leur volonté d'y satisfaire. Les pharmaciens responsables ont l'obligation d'assurer un approvisionnement « approprié et continu », en vertu du code de la santé publique : c'est une spécificité française. L'organisation de difficultés d'approvisionnement du marché en raison de facteurs économiques n'est pas une situation observable aujourd'hui en France.

Les dépositaires agissent au nom et pour le compte de l'exploitant. Le traitement de la volumétrie des commandes est placé sous la responsabilité du donneur d'ordre, c'est-à-dire de l'industriel qui commercialise les médicaments et les vaccins.

Marie-Christine Belleville. - Je pense que les grossistes-répartiteurs commencent à retravailler sur leurs systèmes de gestion et d'information interne.

S'agissant des contingentements, chaque industriel fournit en début de mois une quantité donnée de produits. Les produits arrivent tous en même temps chez le grossiste-répartiteur. Certains peuvent apparaître comme manquants dans les terminaux informatiques uniquement parce qu'ils n'ont pas encore été enregistrés dans le système d'information.

M. Yves Daudigny , président. - Ils ne sont pas enregistrés, donc ils ne sont pas disponibles.

Mme Marie-Christine Belleville. - C'est cela. Autre cas, les médicaments soignant des pathologies graves ou chroniques mais concernant de petites populations. Si autrefois les grossistes répartiteurs servaient toute la collection dans l'ensemble des 200 agences, ils ne servent désormais qu'une seule agence dans une zone géographique lorsqu'une spécialité est trop rare. Il arrive qu'une seule pharmacie dans un secteur ait besoin d'un produit donné : cela pose un problème de répartition des produits. J'ai pu observer que les grossistes pouvaient indiquer aux officines que leur produit se trouvait par exemple à Montauban, alors que son agence habituelle se trouve à Agen ; il faut alors le temps de le transférer d'une agence à l'autre. C'est plus difficile qu'on ne le croit. On ne parle pas ici de Doliprane®...

Les grossistes-répartiteurs peuvent avoir des stratégies de distribution sélective pour les produits les plus onéreux, dont certains passent plus vite en Allemagne qu'on le voudrait. Je crois cependant qu'il y a des efforts faits chez les répartiteurs, même si tout n'est pas parfait.

Les officinaux sont quant à eux de plus en plus attentifs lorsque la date à laquelle le patient va venir chercher son produit se rapproche.

M. David Alapini. - Les grossistes-répartiteurs sont approvisionnés au prorata de leur part de marché. Ils ont donc normalement la bonne quantité de chaque produit. Là où cela se corse, c'est qu'ils ont des jours précis de commande auprès des laboratoires : c'est ce que l'on appelle le cadencement. Si vous oubliez de passer votre commande le lundi, vous ne pouvez pas le faire le mardi. Si par ailleurs le lundi tombe le 14 juillet, la commande n'est pas prise en compte. Ce cadencement ajoute des jours supplémentaires à la rupture.

Les livraisons peuvent avoir été faites chez le grossiste-répartiteur, mais pas encore déballées et mises en stock. Il y a des délais qui ne sont pas nécessairement compressibles. Tout n'est pas dû à une rupture de produit en soi : il y a des cas dus à des mécanismes pervers de gestion, qui entraînent des retards.

M. Gilles Bonnefond. - Les exportations parallèles existent  bel et bien : si ce n'était pas le cas, leur interdiction n'aurait posé de problème à personne. Il suffit de lire le rapport de l'Autorité de la concurrence de 2014. Je ne dis pas qu'elles sont les seules causes de tension ; mais elles provoquent une perte de confiance dans les acteurs de la chaîne du médicament. Le grossiste-répartiteur est un logisticien ; il a des obligations qu'il ne respecte pas toujours. Certaines officines en milieu rural doivent ainsi payer des frais de livraison lorsqu'elles font appel à un autre grossiste-répartiteur que celui ou ceux auxquels elle fait appel habituellement : ce ne sont pas de bonnes pratiques.

M. Yves Daudigny , président. - Une officine peut donc avoir plusieurs grossistes-répartiteurs ? Comment le choix se fait-il ?

M. Gilles Bonnefond. - Cela dépend d'accords de services, de la proximité, du nombre de livraisons par jour. Il vaut mieux pour une officine travailler avec au moins deux grossistes-répartiteurs, sinon trois, car ils n'ont pas les mêmes ruptures. Le grossiste répartiteur a une obligation de service public qui n'est pas respectée lorsqu'il impose à une officine des frais de livraisons, alors qu'il dispose déjà d'une marge pour se rémunérer.

Les pharmaciens peuvent s'adresser directement aux industriels, via un dépositaire ou non. Cela relève de choix de gestion de la part des entreprises : traditionnellement, nous travaillons beaucoup en direct avec certains laboratoires comme Sanofi. Heureusement que nous avons un approvisionnement pluriel, sans quoi nous serions dans de plus grandes difficultés encore ! Ce qui pose problème, c'est quand le laboratoire vous impose de travailler en direct, sous prétexte qu'il s'agit d'un médicament onéreux ou que la population concernée par un produit est faible. Dans ce cas, si vous commandez le vendredi, vous n'aurez le médicament que le mardi : la qualité de l'approvisionnement se trouve dégradée.

M. Yves Daudigny , président. - Pourquoi les laboratoires poussent-ils dans ce sens ?

M. Gilles Bonnefond. - Ils ne veulent pas donner aux grossistes un produit s'il est rare et cher, quand bien même il est indispensable. Mais ils pourraient au moins le donner à un établissement central, s'ils ne veulent pas le donner à l'ensemble d'entre eux : cela permet d'approvisionner dans la nuit l'établissement local qui en formule la demande et de revenir à des délais raisonnables. Ces pratiques des laboratoires nous causent un travail supplémentaire, car la commande n'est pas automatisée.

Mme Sophie Sergent. - Le pharmacien d'officine est un professionnel de santé de premier recours, qui doit faire preuve d'accessibilité et de disponibilité. Nous aussi sommes responsables d'un service public, en coopération avec les grossistes-répartiteurs. Il est important de rappeler la place qui est la nôtre dans la prise en charge de la santé publique.

Nous passons normalement commande le soir avant la fermeture pour une livraison le lendemain matin. Grâce au DP-ruptures, nous pouvons être informés que la livraison n'interviendra qu'un ou deux jours plus tard, par exemple parce que l'agence locale doit être approvisionnée par l'agence régionale : cela nous permet d'anticiper l'accompagnement du patient dans la délivrance de son traitement. Il y a une différence entre un « manque labo », un « manque quota » ou un « manque rayon », et il est important de pouvoir en être informés au quotidien.

Je remercie les grossistes-répartiteurs lorsqu'ils peuvent nous fournir des dotations de Pneumovax®. Ce produit devait normalement être disponible en septembre 2017, mais nous devons gérer des listes d'attente, presque des tickets de rationnement ! Il est inacceptable d'avoir vingt à trente patients fragiles en attente, qui sont concernés par les modifications du calendrier vaccinal, et de devoir demander à la protection maternelle et infantile (PMI) la plus proche si elle ne peut pas en prendre en charge un ou deux... Nous sommes heureux quand les grossistes-répartiteurs nous trouvent deux ou trois vaccins et que nous pouvons dire à quelques patients qu'ils n'attendront pas davantage. Le choix du grossiste-répartiteur est un choix d'affinité, de proximité et de facilité commerciale.

Il résulte cependant des questions de logistique et de gestion évoquées par les collègues des différences d'image entre officines qui n'ont pourtant rien à voir avec la compétence de leurs praticiens. Quand on est au contact avec les patients, c'est difficile à vivre : il faut en tenir compte.

L'achat direct au laboratoire peut être une bonne idée si l'on souhaite passer une commande importante. Il existe cependant plusieurs cas de figure. L'OFEV®, par exemple, est un médicament d'exception contre la fibrose pulmonaire, prescrit uniquement par un spécialiste hospitalier, et que nous pouvons commander uniquement auprès du laboratoire pour une livraison le lendemain matin. Pour ce type de produit, nous anticipons afin de mettre en place un accompagnement supplémentaire du patient, et prenons garde à intégrer le week-end dans nos prévisions de commande. Pour d'autres médicaments comme l'Humira®, il existe deux formes galéniques différentes : de manière surprenante, le stylo injectable est disponible par commande directe auprès du laboratoire, tandis que la seringue est distribuée par les grossistes-répartiteurs. Cela nous permet de passer des commandes directes lorsque la forme seringue est en rupture. Nous sommes cependant obligés à un exercice intellectuel permanent pour prévenir et gérer les difficultés d'approvisionnement, et devenons ainsi logisticiens.

Les patients commencent à être confrontés à ces ruptures : ils nous appellent à l'avance. Mais le système français est arrivé à saturation. Il a le mérite de permettre la confiance des patients dans les médicaments, car il n'y pas de médicament contrefait, grâce au bon fonctionnement de la chaîne d'approvisionnement. Mais attention ! Un patient sur deux télécharge des applications de santé ; on parle de plus en plus de télémédecine ; 75 % des patients de plus de 12 ans ont un smartphone. Si le système français réglementé n'est plus capable de satisfaire leurs besoins, les patients achèteront leurs médicaments sur Internet. C'est un risque de santé publique qu'il faudra prendre en compte.

M. Yves Daudigny , président. - En vous écoutant, nous avons bien conscience que le métier de pharmacien est un peu plus compliqué que de tirer un tiroir pour y prendre une petite boîte et la mettre sur le comptoir....

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Merci d'avoir rappelé que les pharmaciens participaient au service public. L'apparition du pollen a suscité une pénurie... ?

Mme Sophie Sergent. - Oui, une épidémie d'allergie a provoqué une tension. Certains produits étaient en rupture, mais nous avons pu nous en sortir grâce aux génériques. Cependant, à l'heure actuelle, trois génériqueurs sont encore en rupture.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - On estime le taux général de contrefaçons à 10 à 15 %. Vous avez la certitude qu'il n'y en a jamais dans les médicaments ?

Mme Sophie Sergent. - La chaîne d'approvisionnement repose sur plusieurs professions réglementées. Nous commandons auprès des grossistes-répartiteurs, qui, eux, se fournissent auprès des industries pharmaceutiques. Cette chaîne garantit la non-falsification des médicaments.

M. Gilles Bonnefond. - Dans le circuit classique, aucun médicament contrefait n'est introduit. Je ne dis pas que l'Europe n'est pas exposée, mais certainement pas comme l'Afrique. Si vous achetez des médicaments sur Internet, vous êtes nécessairement exposé à ce risque...

M. Yves Daudigny , président. - N'est-ce pas interdit ?

M. Gilles Bonnefond. - Si, mais comment interdire un achat sur un site étranger ? C'est une vraie faille. L'Europe a récemment introduit le principe de la sérialisation pour sécuriser encore davantage le circuit de distribution des médicaments et dispositifs médicaux. Il faudrait cependant que toutes les transactions, quelle que soit leur localisation, et pas seulement la transaction finale, soit suivies. D'une manière générale, le système fonctionne cependant très bien.

M. Yves Daudigny , président. - La vente sur Internet est un sujet à lui tout seul. Je peux acheter du Pneumovax® sur Internet ?

M. David Alapini. - Non, il est en rupture.

Mme Sophie Sergent. - Si vous en trouvez, je ne vous conseille pas de l'acheter : c'est forcément une contrefaçon.

Mme Pascale Gerbaud Anglade. - Nous sommes tous d'accord sur la robustesse de la chaîne d'approvisionnement pharmaceutique. Il n'est pas possible d'introduire un produit contrefait dans la chaîne.

M. David Alapini. - A ce jour, pas un seul n'a été détecté en France dans la chaîne de distribution. Sur Internet, c'est un sur deux.

M. Jean-Michel Descoutures, pharmacien hospitalier, membre du Bureau de l'Académie nationale de pharmacie. - Les ruptures sont un vrai problème à l'hôpital. Dans mon établissement, j'en ai recensé 53 dans toutes les classes, depuis le début de l'année 2018. Ce sont les mêmes que celles qui ont été citées auparavant.

Nous nous fournissons en lien direct avec les laboratoires ; les grossistes-répartiteurs ne représentent qu'à peine 1 % de nos achats - du dépannage pour l'essentiel.

Nous subissons ruptures et contingentements de plein fouet, sans avoir le plus souvent de solution alternative. Notre politique d'appels d'offres, via le plan Phare (Performance Hospitalière pour des Achats Responsables) a permis de fortes baisses de prix. Un médicament génériquable sous brevet qui perd ce dernier perd 80 à 90 % de son prix du jour au lendemain ; c'est ce qu'on appelle la falaise du brevet. Au renouvellement de l'appel d'offres, le prix chute avec l'arrivée des génériques. Il faut bien comprendre la contrepartie de ce système : le laboratoire titulaire du brevet se retire de la procédure d'achats, les génériqueurs se font concurrence, puis il n'en reste qu'un.

Le Fluorouracile® est un MITM indispensable pour de nombreuses chimiothérapies. Comme son prix est au plus bas, les fabriquant préfère le vendre aux Etats-Unis, où il est vendu beaucoup plus cher. C'est par ailleurs un produit difficile à fabriquer et fréquemment concerné par des rejets de lots. Pour les oncologues, cela impose de changer de protocole, mais un rapport de l'Académie montre que cela ne donne pas les mêmes résultats cliniques, ce qui occasionne une perte de chances pour les patients...

M. Yves Daudigny , président. - Si je comprends bien, il y avait monopole d'un médicament princeps, puis concurrence entre génériques, puis monopole d'un générique. Mais pourquoi cela occasionne-t-il une rupture ?

M. Jean-Michel Descoutures. - Le marché est très tendu. S'il y a un défaut de fabrication chez le producteur ayant gagné l'appel d'offres, il ne peut plus livrer. S'il y a un autre producteur pour un MITM, l'ANSM lui dira de livrer tout le monde, mais comme il ne pourra le faire correctement, il perdra ses propres contrats... C'est un effet domino !

M. Yves Daudigny , président. - Mais pourquoi y a-t-il plus de tension que lorsqu'il n'y avait qu'un seul princeps ?

Mme Pascale Gerbaud Anglade. - À l'appel d'offres, nous ne retenons qu'un seul acteur qui est dès lors seul responsable de l'approvisionnement. Les autres l'intègreront dans leurs prévisions. Lorsque l'ANSM se retourne vers eux, soit il n'y a plus de chaîne de production, soit elle est insuffisante. Au stade du princeps, il y a un outil industriel qui permet de répondre à la demande. Ce n'est plus le cas dès lors que le marché devient plus fragmenté.

M. Jean-Michel Descoutures. - L'information du médecin est aussi très importante. Or, les médecins sont peu ou mal informés par les autorités de santé. L'anticipation permettrait d'amorcer un dialogue avec les patients sur les alternatives thérapeutiques.

M. Jean-Claude Courtoison. - Dans le circuit national, il n'y a pas de cas avéré de contrefaçon : il est étanche et, malgré les déremboursements récents, beaucoup de médicaments restent remboursables, ce qui ôte l'attrait de l'achat sur Internet.

Chez nos voisins, on a enregistré trois cas de médicaments contrefaits, découverts par les patients qui, en ouvrant leur boîte, s'aperçoivent que les comprimés n'ont pas l'aspect usuel. Les trois cas sont en Allemagne.

Mme Marie-Christine Belleville. - Comme toujours !

M. Jean-Claude Courtoison. - L'Angleterre et la Suisse sont aussi touchées.

Mme Marie-Christine Belleville. - C'est lié à la distribution parallèle, qui est parfois doublée par la contrefaçon.

M. Jean-Claude Courtoison. - Quant à l'export parallèle, c'est une réalité. C'est d'ailleurs une activité parfaitement légale pour les grossistes-répartiteurs.

M. Yves Daudigny , président. - J'allais le dire.

M. Jean-Claude Courtoison. - C'est indiqué noir sur blanc sur leurs autorisations d'ouverture d'établissements pharmaceutiques. Mais ces flux sont très marginaux. Par ailleurs, même si les grossistes-répartiteurs représentent moins de 1 % de l'approvisionnement des hôpitaux, ceux-ci ressentent fortement - comme les officines - les ruptures.

Mme Sophie Sergent. - N'oublions pas les pharmaciens des territoires et départements d'outre-mer, qui voient s'ajouter au délai de mise à disposition le temps de transport.

M. David Alapini. - C'est vrai aussi lorsqu'un médicament est produit à l'étranger.

M. Jean-Michel Descoutures. - Lorsqu'un MITM vient à manquer sur le territoire, l'ANSM en importe. Sont ensuite délivrées des autorisations temporaires d'utilisation (ATU) nominatives, les produits étant délivrés par les pharmacies à usage intérieur des hôpitaux. À l'hôpital, cela ne pose pas de problème mais pour un patient qui va habituellement à la pharmacie, ce nouveau circuit de distribution peut perturber ses habitudes et le déstabiliser. Aussi avions-nous demandé à ce que les pharmaciens d'officine puissent également délivrer des ATU, mais ce n'est toujours pas possible.

M. Yves Daudigny , président. - Les ATU n'ont plus de secret pour nous ! Elles imposent d'aller acheter le médicament dans une pharmacie d'hôpital.

Mme Pascale Gerbaud Anglade. - La réglementation l'impose en effet. Pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM), les industriels importent des équivalents étrangers, et il peut arriver que des produits de ville ne soient plus disponibles qu'à l'hôpital.

Mme Marie-Christine Belleville. - La loi de santé publique de 2016 comporte une disposition à cet égard, que l'on n'a pas encore fait vivre. C'est pourtant une demande forte des associations de patients : aller à l'hôpital, c'est être un peu plus malade.

M. Yves Daudigny , président. - Nous avons beaucoup parlé de transparence. Quelles sont vos préconisations ?

Mme Pascale Gerbaud Anglade. - Le conseil de l'ordre veut non seulement de la transparence mais aussi une meilleure information, pour une meilleure compréhension. Il importe que chaque acteur puisse comprendre avec précision chaque situation. Quelle que soit la durée d'une rupture, ses causes peuvent sans doute être mieux identifiées et cette information mieux partagée.

M. David Alapini. - Le pharmacien d'officine devrait être autorisé, en cas de rupture avérée, à recourir à un médicament équivalent, pourvu qu'il en informe le médecin. Il faudrait aussi un coordonnateur national auprès du Premier ministre, qui pourrait anticiper les ruptures, car ce phénomène, en devenant chronique, revêt une importance stratégique.

M. Gilles Bonnefond. - Plutôt que de pallier les effets des ruptures, il faut mieux les anticiper en traitant leurs causes. D'abord, il faut une stratégie européenne de fabrication et de constitution de stocks-tampons, en concertation avec les industriels. Puis, il faut prévenir les ruptures occasionnées par la chaîne de distribution. L'outil actuel DP-Ruptures, automatisé, fonctionne bien, et bénéficie de la légitimité de l'Ordre. Encore faut-il qu'il soit alimenté par une information exhaustive, et que celle-ci soit traitée convenablement, sans volonté de substitution. Cela réduirait de 30 % à 40 % les cas de rupture.

Il me semble par ailleurs qu'au Québec, les pharmaciens peuvent déjà proposer un médicament équivalent en cas de rupture. Ils perçoivent pour cela une rémunération supplémentaire, car c'est une responsabilité en plus. Cette possibilité va plus loin que la faculté de substitution de génériques : il s'agit ici de changer de molécule.

Mme Marie-Christine Belleville. - Oui, ils le peuvent, depuis 2015 au moins. Pour nous, une coordination au plus haut niveau est indispensable. Il faut également un plan d'action sur chaque produit, qui soit public et suivi, et la cause de chaque rupture doit être communiquée. Les appels d'offre des hôpitaux doivent être revus pour rester régionaux. Sinon, la pénurie au centre frappe tous les autres établissements.

Mme Sophie Sergent. - Il faut anticiper les ruptures, en détectant les hausses de pathologies chroniques, les épidémies et les évolutions dans les recommandations de prise en charge. Il faut aussi davantage de transparence : les pharmaciens d'officine ont beaucoup souffert de la polémique sur le Levothyrox®. C'est la première fois que les patients ont été ainsi montés contre leurs pharmaciens par les médias ! À telle enseigne que, le lendemain, certains sont revenus s'excuser. Enfin, à préconisation identique, les pharmaciens doivent pouvoir remplacer un médicament par un autre médicament équivalent.

M. Yves Daudigny , président. - N'est-ce pas déjà possible ?

Mme Sophie Sergent. - Nous pouvons substituer un générique à un médicament. Mais proposer une autre molécule pour la même indication est autre chose.

M. Yves Daudigny , président. - Cela dépasse le cadre de la substitution. J'y suis très favorable.

M. Jean-Michel Descoutures. - On le fait à l'hôpital en cas de rupture.

M. Yves Daudigny , président. - C'est qu'il y a une plus grande proximité entre pharmaciens et médecins.

M. Jean-Michel Descoutures. - Oui, à travers le comité des médicaments.

Mme Marie-Christine Belleville. - Il faudrait peut-être développer une telle proximité en ville.

M. Gilles Bonnefond. - Proposer un équivalent a un impact sur le coût pour l'assurance-maladie, et il faut en informer le médecin. L'ANSM peut former à cela.

Mme Pascale Gerbaud Anglade. - On pourrait accroître la rapidité d'information des professionnels. Les industriels ne communiquent pas directement envers les patients, car la communication professionnelle de santé est verrouillée par les autorités - ce qui est bien légitime.

Mme Marie-Christine Belleville. - Je signale toutefois que les professionnels de santé ne sont pas très versés dans l'écrit. Pour le Levothyrox®, 240 000 courriers leur ont été par trois fois envoyés, sans beaucoup d'effet.

M. Gilles Bonnefond. - Nous avons réuni en septembre les médecins et les pharmaciens, et cela a apporté un apaisement certain, après l'emballement médiatique.

Mme Marie-Christine Belleville. - Il faudrait renouveler ce type d'initiative, mais en amont.

M. Yves Daudigny , président. - J'ai vécu la crise du Levothyrox® de très près. J'espère qu'elle ne rebondira pas après les analyses en cours.

Mme Sophie Sergent. - Les pharmaciens hospitaliers n'ont pas noté d'effets indésirables tant que les patients n'étaient pas au courant de ce que les médias disaient.

M. Yves Daudigny , président. - J'ai l'expérience inverse, et bien documentée ! Je comprends bien que la situation des pharmaciens d'officine n'est pas facile dans cette affaire. Les ruptures concernent-elles également les médicaments chimiques et biologiques ?

M. Jean-Michel Descoutures. - Uniquement les médicaments chimiques. Les médicaments biologiques de référence, pas plus que les biosimilaires, n'ont connu de rupture. Heureusement, car le changement de traitement serait complexe.

Mme Marie-Christine Belleville. - La zone la plus fragile, dans leur production, est dans les premières années. Les autorisations de mises sur le marché n'arrivent pas toutes en même temps, mais elles peuvent générer des tensions fortes. Et, pour des produits biologiques, l'exigence de qualité est une fragilité. Pour les biosimilaires, les mêmes conditions prévalent.

M. Yves Daudigny , président. - Sont-ils fabriqués en Europe ?

Mme Marie-Christine Belleville. - Non.

M. Yves Daudigny , président. - Donc ce n'est pas une question de continent de fabrication.

M. Gilles Bonnefond. - Les biosimilaires sont introduits à l'hôpital pour faire des économies, comme ce fut le cas pour les génériques, même si l'écart de prix n'est pas le même. Et les médecins hospitaliers adaptent leurs prescriptions aux appels d'offre.

M. David Alapini. - Deux sujets relèvent d'une stratégie nationale : la relocalisation, à long terme, et les mécanismes de détermination des prix des MITM - d'autant que le plan de M. Trump nous promet de sérieuses négociations avec les États-Unis.

M. Yves Daudigny , président. - Les décisions du président des États-Unis font peser une menace non seulement sur les approvisionnements en médicaments, mais sur le commerce mondial en général.

Notre commission des affaires sociales a décortiqué le sujet du prix des médicaments sous tous ses aspects.

Pour ce qui concerne les pénuries, nous avons bien conscience de l'existence de médicaments anciens dont l'utilité thérapeutique reste néanmoins très importante, et dont les laboratoires arrêtent la fabrication, leur prix étant si bas qu'ils ne trouvent plus d'intérêt à les vendre. La même molécule, d'ailleurs, réapparaît parfois sous un autre nom, vendue cinq ou dix fois plus cher ! Autrement dit, il pourrait être économique d'augmenter certains prix.

M. David Alapini. - Tout à fait. Il faudrait que le CEPS (comité économique des produits de santé) le comprenne.

M. Yves Daudigny , président. - Mais le CEPS, hélas, ne se préoccupe que des médicaments dits innovants.

Mesdames, messieurs, je vous remercie pour votre participation ; vous nous avez donné beaucoup d'éléments dont j'espère que nous saurons tirer le meilleur parti. Il n'y a pas de solution miracle, mais peut-être ferons-nous avancer les choses.

Audition de M. Emmanuel Déchin, délégué général
de la Chambre syndicale de la répartition pharmaceutique (CSRP),
et de M. Hubert Olivier, vice-président de la CSRP
et président-directeur général d'OCP Répartition

(Vendredi 6 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Notre mission d'information poursuit ses travaux par l'audition de MM. Hubert Olivier, vice-président de la Chambre syndicale de la répartition pharmaceutique (CSRP) et président-directeur général de l'entreprise OCP Répartition, et Emmanuel Déchin, délégué général de la CSRP. Elle sera l'occasion d'échanger sur le rôle essentiel des grossistes-répartiteurs dans la chaîne d'approvisionnement en médicaments et vaccins des 22 000 officines réparties sur le territoire national. Ils assurent l'approvisionnement continu du marché français, afin de répondre aux besoins des patients et participe, à ce titre, à la prévention et à la gestion des ruptures de stock.

Eu égard à ces obligations de service public, le juste niveau de rémunération de la distribution, en particulier pour les médicaments génériques, apparait déterminant - ce sujet n'est pas à proprement parler celui de la pénurie, mais nous y avons été sensibilisés. Nous serons également attentifs à votre évaluation de la collaboration entre grossistes-répartiteurs, laboratoires exploitants, officines et pouvoirs publics dans la prévention et la gestion des situations de pénurie, et à votre sentiment sur certaines pratiques économiques, du côté de l'offre comme de la distribution, pouvant induire des risques de ruptures.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - La matinée a d'ores et déjà été très riche ; n'appartenant pas au monde de la santé, je fais de nombreuses de découvertes. Mon regard, en tant que membre de la commission des affaires économiques, est un peu différent de celui de notre président, membre de la commission des affaires sociales.

Vous avez déjà reçu un questionnaire fourni, qui pourra servir de trame à cette audition. Je souhaite vous poser, très brièvement, quelques questions complémentaires. Estimez-vous efficace votre coopération avec les autorités sanitaires, notamment avec l'ANSM, lors d'une rupture de stock ? Pourriez-vous nous fournir quelques précisions sur le rôle des dépositaires de médicaments dans la chaîne de distribution et sur la manière dont ils contribuent, ou non, à prévenir les situations de rupture ? Quelle est votre appréciation des différents dispositifs mis en place par la loi du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé, en particulier des obligations qui incombent à votre profession ?

Vous représentez un maillon important de la chaîne du médicament ; nous sommes impatients d'entendre vos propositions pour remédier aux pénuries.

M. Hubert Olivier, vice-président de la CRSP et président-directeur général d'OCP Répartition. - Nous vous remercions de votre invitation et allons tenter de vous éclairer sur le fonctionnement de notre métier.

La CSRP agit sur la distribution des médicaments en ville et, très minoritairement, vers l'hôpital, où nous traitons moins de 1 % des flux. Or, si le phénomène des pénuries est extrêmement problématique, il l'est surtout à l'hôpital, s'agissant notamment des anticancéreux et des antibiotiques.

Notre métier consiste à acheter les produits de santé auprès des laboratoires, à les stocker puis à les vendre aux officines de ville. Nous travaillons sur une gamme extrêmement large de plus de 35 000 références.

Il convient de distinguer ruptures de médicaments et situations de pénurie. Il n'existe pas de définition uniforme des ruptures ; d'après les textes, il y a rupture lorsqu'un pharmacien se trouve dans l'incapacité de délivrer un produit pendant 72 heures. Nous voyons les choses différemment et qualifions de rupture la situation où un produit n'est pas disponible au moment où nous le commandons. Les ruptures ainsi définies sont fréquentes ; leur durée peut être très courte, mais aussi relativement longue. Il y a a contrario pénurie lorsqu'un produit est durablement indisponible : les patients ne peuvent plus être traités et se pose un véritable problème de santé publique, qui ne peut être réglé que par le recours à un traitement alternatif ou par un report du traitement. Les pénuries, heureusement pour notre pays, sont beaucoup moins fréquentes que les ruptures. En matière de distribution de médicaments en ville, les pénuries concernent avant tout les vaccins. Pour le reste, il n'arrive pour ainsi dire jamais que nous soyons durablement sans solution.

Nous sommes approvisionnés - je parle de l'ensemble de notre profession - à hauteur de 85 % en moyenne des quantités que nous commandons auprès des laboratoires : 15 % des unités sont donc manquantes dès la commande. En aval, le chiffre est de 95 % : sur le total des produits commandés par les pharmacies françaises, la proportion de ceux que nous ne sommes pas en mesure de leur livrer est donc seulement de 5%.

Notre métier s'inscrit dans le cadre d'obligations de service public - nous sommes dans l'obligation de détenir en permanence au moins 90 % des références de médicaments existants et au moins deux semaines de stocks de consommation courante. L'existence même de la répartition pharmaceutique permet de diviser par trois les quantités manquantes entre ce qui est commandé aux laboratoires et ce qui est livré aux officines. Grâce à la répartition, la chaîne de distribution est donc relativement efficace.

Ces chiffres ne signifient pas que les 5 % de médicaments que nous ne pouvons livrer se traduisent immédiatement en ruptures du point de vue des patients : tout dépend des stocks des officines, que nous ne maîtrisons pas. Il se peut qu'une rupture courte ne soit pas perçue par les patients ; en revanche, si la durée de la rupture au sens de l'acteur intermédiaire que nous sommes est longue, cette situation peut tomber dans la définition des ruptures telle qu'elle s'applique au niveau des officines, c'est-à-dire 72 heures d'indisponibilité.

Les ruptures concernent la quasi-totalité des classes thérapeutiques, presque tous les types de produits et un très grand nombre de laboratoires : le phénomène est général. Il peut s'agir d'un produit générique, auquel le pharmacien peut substituer une autre marque, ou de produits de grande consommation médicale, type paracétamol, pour lesquels il existe différents fournisseurs. Cette année, des ruptures sont intervenues, au début du printemps, sur les antihistaminiques, mais la reconstitution des stocks s'est faite très rapidement et personne n'en a entendu parler.

L'essentiel des difficultés que nous traitons est donc invisible du point de vue de la santé publique. Une exception - il s'agit probablement de notre principale difficulté : 10 % des produits que nous traitons, qui représentent 50 % de la valeur du marché, sont des produits « sous quota » ou « sous contrainte d'allocation », pour lesquels le laboratoire définit la quantité qu'il livre aux répartiteurs. Ces produits sont compliqués à gérer ; les pharmaciens le savent et adaptent leurs comportements d'achat aux contraintes de quantité. Nous devons donc fréquemment traiter des situations de non-disponibilité de produits sous quota.

La mise sous quota ressort d'une décision du laboratoire : 600 spécialités pharmaceutiques, sur 10 000, sont soit sous quota soit sous contrainte d'approvisionnement, soit 10 % du volume et 50 % de la valeur du marché. Les médicaments concernés sont en général d'un prix élevé ; ils peuvent être d'intérêt thérapeutique majeur. Dans ce genre de situations, le produit est en général disponible en début de mois ; il l'est moins en fin de mois.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - La France est-elle davantage exposée que ses voisins européens aux phénomènes de pénurie ?

M. Hubert Olivier. - A défaut de disposer d'éléments chiffrés, nous savons que la situation française n'est pas isolée. Par exemple, les pénuries de génériques sont assez fréquentes en Grande-Bretagne - les génériques y sont achetés par appels d'offres, ce qui peut concentrer le marché sur un ou deux laboratoires et fragiliser l'approvisionnement. Nous ne pouvons pas vous renseigner de façon précise ; les ruptures relèvent avant tout d'enjeux industriels de fabrication, et les laboratoires sont internationaux.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Des textes législatifs ont été produits ; chacun souhaite leur application. Quelles sont vos obligations, en tant que grossistes-répartiteurs, en matière de signalement des difficultés d'approvisionnement ?

M. Emmanuel Déchin. - Les principales obligations des grossistes-répartiteurs sont permanentes et ressortent de leur mission de service public en matière de stockage, de modalités de livraison et d'astreinte. Elles assurent efficacement et sans discrimination la livraison des officines. Nous devons approvisionner le marché français de façon appropriée et continue, mais également signaler toute rupture de stock qui n'aurait pas fait l'objet d'une information de l'ANSM ou d'un laboratoire.

M. Yves Daudigny , président . - Votre profession est régulièrement mise en cause au sujet des pénuries, au motif qu'elle exporterait certains médicaments aux dépens des pharmacies françaises. Sachez que je n'ai nul grief contre les grossistes-répartiteurs, dont j'ai pu observer, dans mon département, la compétence et le sens de l'intérêt général. Je suis également sensible à vos arguments économiques s'agissant notamment des médicaments génériques. Mais vous arrive-t-il parfois de privilégier l'exportation pour une raison commerciale ? Quel est l'impact de la demande européenne sur le marché français ?

M. Hubert Olivier. - Cette accusation revient effectivement souvent en situation de pénurie... Elle est cependant très éloignée du coeur du problème !

M. Yves Daudigny , président . - Il est exact que vous n'intervenez que pour 1 % des ruptures, fréquentes, de produits à l'hôpital...

M. Hubert Olivier. - Absolument ! Si les grossistes-répartiteurs étaient responsables des ruptures d'approvisionnement, comme expliquer leur fréquence à l'hôpital, notamment sur des anticancéreux, où nous n'intervenons pas ? Avant d'épouser la profession il y a six ans, j'exerçais dans l'industrie pharmaceutique, où il était habituel car arrangeant de faire peser la responsabilité des ruptures sur les grossistes-répartiteurs. Fort heureusement, les opinions ont évolué et il est désormais reconnu que les ruptures résultent d'une multiplicité de facteurs liés à la fabrication des produits, notamment l'accès contrarié à des principes actifs en provenance d'Asie et le recul des capacités de production des laboratoires, qui causa par exemple récemment une rupture en Ibuprofène.

Vous avez eu la gentillesse de le souligner : nos entreprises sont engagées et responsables ; elles agissent dans un cadre légal précis au service de l'approvisionnement du marché français. Leur activité d'export, qui ne porte que sur des stocks additionnels, apparaît donc largement secondaire, bien qu'elle s'avère plus rémunératrice. Du reste, notre profession connaît d'inquiétantes difficultés financières, comme le soulignait récemment la Cour des comptes. Malgré l'export, nous ne dégageons aucun bénéfice : les autorités ne nous donnent pas les moyens d'assurer la mission de service public de distribution de médicaments qui nous a été confiée.

M. Yves Daudigny , président . - Pour quelle raison vendez-vous les médicaments plus cher à l'export ? Quelle est, par ailleurs, la part de cette activité dans le chiffre d'affaires de votre profession ?

M. Hubert Olivier. - L'Autorité de la concurrence, l'Inspection générale des affaires sociales (IGAS) et la Cour des comptes se sont tour à tour penchées sur notre activité d'exportation, qui ne représente guère que 2 % du chiffre d'affaires. Notre marge est supérieure à l'export car les prix des médicaments sont plus élevés dans nombre de pays européens, notamment en Allemagne et en Grande-Bretagne.

M. Yves Daudigny , président . - À l'étranger, vendez-vous directement les médicaments aux officines ou passez-vous par des intermédiaires ?

M. Hubert Olivier. - Nous traitons avec des importateurs.

M. Emmanuel Déchin. - Les obligations de service public des grossistes-répartiteurs font l'objet de contrôles réguliers des agences régionales de santé (ARS) et de l'ANSM. Or, nul professionnel n'a encore été mis en cause sur le grief d'une priorité donnée à l'export.

M. Hubert Olivier. - N'oubliez pas qu'à notre mission de service public s'ajoutent les obligations prévues par la loi du 26 janvier 2016 de modernisation de notre système de santé, qui a créé les plans de gestion des pénuries (PGP) dans le cadre desquels l'exportation de certains produits peut être temporairement interdite.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - S'agissant de votre activité d'exportation, les stocks additionnels de produits sont-ils calculés sur le fondement de la demande des officines ou fixés par une obligation réglementaire ?

M. Hubert Olivier. - Ils sont fonction de la demande sur le marché français.

M. Yves Daudigny , président . - Les représentants des pharmaciens, que nous avons entendus précédemment, nous ont exposé le fonctionnement du dispositif de dossier pharmaceutique relatif aux ruptures de stock, dit DP-Ruptures. Les grossistes-répartiteurs y participent-ils ?

M. Hubert Olivier. - Le dispositif DP-Ruptures, efficace, permet aux 14 000 officines qui y participent de signaler les médicaments en rupture, soit environ 300 produits indisponibles chaque mois, pour une durée moyenne de quarante jours. Il rassemble uniquement les laboratoires, les officines et l'ordre des pharmaciens.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Compte tenu de votre positionnement, vous portez certainement un regard sur les différents acteurs de la chaîne du médicament. Quelles seraient vos préconisations pour améliorer l'approvisionnement du marché ?

M. Hubert Olivier. - Il convient manifestement de renforcer le partage de l'information entre laboratoires, officines et grossistes-répartiteurs afin d'améliorer sa transmission aux professionnels de santé. Nous souhaiterions à ce titre être intégrés au dispositif DP-Ruptures.

Veillons cependant à ne pas créer d'effets pervers, notamment un sur-stockage de produits par les officines dès lors qu'un risque de rupture serait annoncé. L'objectif est, au contraire, de retarder le plus possible la survenue d'une rupture, puis de partager les informations pertinentes entre tous les acteurs de la chaîne afin de la gérer au mieux.

Enfin, ainsi que nous l'avons indiqué à l'ANSM, il nous semble utile de mettre en oeuvre un mécanisme logistique destiné au retour du produit sur le marché. De fait, lorsqu'un médicament est à nouveau disponible, le laboratoire va livrer sans distinction les 186 grossistes-répartiteurs installés en France métropolitaine. En cas d'urgence, le retour d'un produit sur le marché pourrait être accéléré en limitant sa distribution, dans un premier temps, aux établissements pivots de répartition : cela permettrait de gagner plusieurs jours. Il s'agirait d'un dispositif très technique et logistique, mis en place en aval d'un PGP, et visant à assurer un réapprovisionnement du marché sur une période courte.

Nous partageons, par ailleurs, l'esprit des propositions pertinentes portées par l'Académie de pharmacie.

M. Yves Daudigny , président . - Sauf erreur de ma part, il existe entre vingt-cinq et trente établissements pivots de répartition sur le territoire national.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Pourriez-vous fournir à notre mission un tableau retraçant les principaux risques et ruptures effectives de médicaments et de vaccins des dernières années ?

M. Hubert Olivier. - De telles données appartiennent à chaque grossiste-répartiteur et nous ne les agrégeons pas. En moyenne, nous estimons que, chaque mois, 300 à 500 références de médicaments, sur un total de 11 000, se trouvent en rupture sur le marché français. Mais une analyse plus fine, dont je doute d'ailleurs de l'utilité -il s'agit de données de gestion pour un instant donné, et non d'éléments d'évaluation- nécessiterait un décompte beaucoup plus sophistiqué...

Pour ce qui concerne l'entreprise que je dirige, par exemple, la rupture la plus importante des six derniers mois a concerné l'aspirine, puis le Lovenox® et un vaccin. Rappelez-vous néanmoins que pénurie et rupture ne doivent pas être confondues !

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Notre mission d'information traite également des vaccins. Pourriez-vous nous en dire davantage ?

M. Hubert Olivier. - Toujours pour mon entreprise, des vaccins contre les infections à pneumocoques, le tétanos, l'hépatite B et le papillomavirus, en provenance de différents fabricants, ont enregistré une rupture au cours des six derniers mois, ce qui ne signifie toutefois nullement que toutes les officines aient été concernées.

M. Yves Daudigny , président . - Un précédent intervenant nous indiquait que les ruptures concernaient les médicaments chimiques et non les biologiques, dont ressortent pourtant les vaccins. Qu'en pensez-vous ?

M. Hubert Olivier. - Nous n'avons jamais fait une telle distinction, ni entendu pareille affirmation.

M. Emmanuel Déchin. - Les chiffres doivent être maniés avec précaution car ils ne disent pas tous la même chose. À titre d'illustration, la liste de l'ANSM comprend 150 médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM) : 50 en rupture, 50 en tension et 50 en situation de retour sur le marché. DP-Ruptures, pour sa part, fait apparaitre en continu les ruptures en officine, correspondant à 72 heures sans possibilité de dispenser un produit, durée pouvant varier à l'initiative du pharmacien, dans au moins 5 % des pharmacies. Quant aux chiffres du CSRP, ils n'ont d'autre utilité que de nous permettre de piloter notre activité.

M. Hubert Olivier. - La liste de l'ANSM comprend 150 références de MITM, tandis que DP-Ruptures fait état d'environ 300 signalements mensuels tous produits confondus, dont, logiquement, les 50 MITM en rupture listés par l'ANSM.

M. Yves Daudigny , président . - L'ANSM ne fait, me semble-t-il, aucune distinction entre pénurie et rupture.

M. Emmanuel Déchin. - Elle agrège seulement les signalements des laboratoires sur les MITM en rupture ou tension, dans un souci d'informer les professionnels de santé et de trouver des solutions alternatives.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - L'affaire du Levothyrox® a-t-elle engendré des difficultés d'approvisionnement particulières ?

M. Hubert Olivier. - Nous avons dû répondre à une demande complexe de mise sur le marché de quantités limitées dans des délais contraints, dans un contexte où les pharmaciens, malgré la pression des patients concernés, ne devaient pas conserver de stock. Nous avons donc réalisé un approvisionnement sur mesure des 22 000 officines.

M. Yves Daudigny , président . - De qui émanait cet ordre de mission ?

M. Hubert Olivier. - Les laboratoires et l'ANSM nous l'ont conjointement demandé.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Quelles en furent les conséquences pour les patients ? Les besoins ont-ils tous été satisfaits ?

M. Hubert Olivier. - Nous ne pouvons distribuer que les quantités qui nous sont fournies au choix des pouvoirs publics et des laboratoires... Dans le cas du Levothyrox®, seule une minorité de patients devait repasser sous l'ancienne formule.

Lorsqu'aucun problème ne se pose, personne ne s'intéresse à nous, puis on nous redécouvre à la faveur d'un événement comme le Levothyrox®... Les laboratoires, qui pour certains distribuent eux-mêmes leurs produits phares, comme les pharmaciens, nous oublient vite. Nous aimerions que notre rôle soit reconnu et apprécié sur la durée. S'il n'existe pas, en France, de désert pharmaceutique, il faut en remercier les grossistes-répartiteurs et prendre en considération leurs difficultés économiques.

M. Yves Daudigny , président . - L'ancienne formule du Levothyrox® est-elle bien fabriquée par le même laboratoire ? Il existe, en outre, quatre autres médicaments de même type fabriqués par d'autres laboratoires, n'est-ce pas ?

M. Hubert Olivier. - Absolument !

M. Yves Daudigny , président . - Lorsque plusieurs pharmacies vous demandent d'être livrées d'une ancienne formule de Levothyrox® mais que vous ne disposez que de quantités limitées, sur quels critères choisissez-vous entre officines ?

M. Hubert Olivier. - Nous ne le pouvons pas ! S'agissant du Levothyrox®, nous n'avons livré qu'une à deux boîtes par officine.

M. Yves Daudigny , président . - Tous les patients disposant d'une ordonnance pour l'ancienne formule ont-ils pour autant pu en bénéficier ?

M. Hubert Olivier. - Oui, mais le cas du Levothyrox® demeure unique.

M. Yves Daudigny , président . - Nous vous remercions pour ces précisions.

Audition de Mmes Céline Perruchon, sous-directrice
de la politique des produits de santé et de la qualité des pratiques
et des soins de la direction générale des soins (DGS),
Martine Bouley, chargée de dossier au sein du bureau du médicament de la DGS, Emmanuelle Cohn, cheffe du bureau de la qualité et sécurité des soins de la direction générale de l'organisation des soins (DGOS),
et M. Raphaël Ruano, responsable du programme achats de la DGOS

(Vendredi 6 juillet 2018)

Mme Laurence Cohen , présidente . - Je remercie nos intervenants d'avoir répondu à notre invitation. Cette audition devrait notamment nous permettre de mieux comprendre comment le ministère conçoit son rôle de régulateur et de coordinateur des acteurs du secteur - industriels, distributeurs et professionnels de santé - pour faire face efficacement aux situations de pénurie, aux stades de l'information, de la prévention et de la résolution. Au fil de nos auditions, nous avons pu mieux percevoir l'ampleur de la tâche.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - N'étant pas issu du monde médical, je découvre chaque jour, dans le cadre de cette mission d'information, de nouvelles facettes importantes de vos fonctions. Nous allons vous poser un ensemble de questions dont vous avez reçu la trame, mais nous serions aussi heureux de recevoir vos contributions écrites pour alimenter nos réflexions.

Les situations de pénuries de médicaments et de vaccins ont-elles un coût pour les finances de l'assurance maladie ? À combien l'estimez-vous ?

Pourriez-vous nous faire un premier bilan de la mise en oeuvre des mesures prévues par la loi « Santé » de janvier 2016 ?

Y a-t-il des travaux actuellement en cours au sein du ministère de la santé sur le sujet des pénuries de médicaments ? Devons-nous nous attendre à des mesures législatives ou réglementaires dans un avenir proche ?

Quel est le regard du ministère de la santé sur les stratégies industrielles mises en oeuvre par les laboratoires, qui peuvent être à l'origine de pénuries ? La mise en place de dispositifs contraignants, voire coercitifs est-elle à 'l'étude ?

Mme Cécile Perruchon, sous-directrice de la politique des produits de santé et de la qualité des pratiques et des soins de la DGS. - En 2008, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a reçu 44 signalements de rupture ou de risque de rupture d'approvisionnement ; en 2013, elle en a reçu 453, notamment pour des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur. C'est une augmentation très marquée, mais il faut également prendre en compte les évolutions législatives et réglementaires. Dès 2012, une première série de mesures obligeait les industriels à déclarer les ruptures d'approvisionnement et à mettre en place des centres d'appel ; en 2016 a été introduite l'obligation pour les fabricants de définir des plans de gestion de pénurie pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, dont la mise en place est suivie par l'ANSM et assortie de sanctions en cas de non-respect du plan. Cela permet d'anticiper les risques de rupture, notamment liés à un arrêt volontaire de production ou à un problème survenu dans la chaîne de production.

Ces chiffres doivent s'analyser aussi dans un contexte de mondialisation de la production et de la commercialisation des médicaments, avec des sites, voire des établissements en cours de regroupement mais aussi une chaîne de production vulnérable et complexe, notamment pour les vaccins, et soumise à divers aléas de fabrication. Ce n'est pas un phénomène propre à la France, c'est pourquoi il convient de multiplier les rapprochements au niveau européen pour partager les solutions envisagées.

Le coût des pénuries pour l'assurance-maladie ne peut pas être évalué précisément pour le moment. Les facteurs de coût sont la nécessité d'importer les médicaments qui ne sont pas produits sur le territoire national, mais surtout la gestion de la pénurie, qui représente un coût pour l'ANSM chargée de cette gestion, pour les établissements de santé contraints de mettre en place des procédures ad hoc, pour les administrations qui doivent informer les établissements, les agences régionales de santé (ARS) et les professionnels. Nous essaierons de vous donner des informations chiffrées sur ce point.

Les mesures prévues dans la loi « Santé » 2016 ont été mises en place en janvier 2017, ce qui nous donne un recul limité pour leur évaluation. Nous avons néanmoins commencé la réflexion, aux côtés de l'ANSM, en sollicitant également le LEEM (Les Entreprises du médicament) sur son ressenti vis-à-vis des plans de gestion. Un premier bilan partiel a néanmoins été établi par l'ANSM sur une vingtaine d'antibiotiques. Il apparaît que les plans de gestion des pénuries mis en place par les industriels mériteraient une harmonisation, ou du moins un échange sur les attendus. Faut-il établir un plan de gestion-type ou simplement un guide pratique de gestion des pénuries ? La question n'est pas encore tranchée et les réflexions se poursuivent.

La France tente faire partager ses positions au niveau européen. L'ANSM a participé à un groupe de travail de l'Agence européenne des médicaments (European Medicines Agency - EMA), réfléchissant notamment à la question de l'exportation parallèle des médicaments par les grossistes-répartiteurs. La DGS a eu l'occasion de présenter les plans de gestion mis en place en France en novembre 2016 à Bratislava, lors d'une conférence consacrée aux ruptures d'approvisionnement. La définition d'une pénurie, d'une rupture d'approvisionnement ou d'un médicament d'intérêt thérapeutique majeur varie en fonction des États. Les plans de gestion des pénuries, qui ne sont qu'un élément de notre dispositif, ont été salués comme une avancée lors de cette conférence.

Les pénuries de médicaments feront partie des thèmes évoqués dans le cadre des travaux préparatoires au prochain Conseil stratégique des industries de santé (CSIS), présidé par le Premier ministre, qui aura lieu la semaine prochaine.

Je ne peux à ce stade vous apporter de réponse concernant les dispositions législatives et réglementaires qui pourraient être prises. L'ensemble des acteurs, les industriels comme les autorités compétentes, s'approprient le dispositif. De ce point de vue, un changement des règles serait peut-être prématuré.

Mme Laurence Cohen , présidente . - Dans quelle mesure la tendance des industriels à produire en flux tendus vous semble-t-elle influer sur l'augmentation des situations de pénurie de médicaments ?

Outre le renforcement des mesures de prévention et la responsabilisation des acteurs de l'offre et de la distribution, une action sur les prix des médicaments vous semble-t-elle incontournable pour mettre un terme à la multiplication des pénuries, en particulier pour les médicaments génériques ? Peut-on envisager de revaloriser le prix de certains médicaments anciens pour prévenir les arrêts de commercialisation et préserver la multiplicité des fournisseurs ?

Quelle évaluation faites-vous du commerce parallèle de médicaments dans le marché intérieur européen et quel est, selon vous, son impact sur le marché du médicament en France ? Certains distributeurs ont-ils tendance à privilégier les marchés européens et étrangers plus attractifs ?

L'ANSM et les services du ministère procèdent-ils à une évaluation des plans de gestion de pénurie élaborés et mis en oeuvre par les industriels pour faire face à une situation de pénurie ? L'État a-t-il les moyens d'apprécier l'adéquation du plan de gestion de pénurie à la gravité de la pénurie et, dans le cas où il jugerait ce plan insuffisant, peut-il contraindre l'entreprise à revoir son plan ?

Dans quelle mesure les services de l'État pourraient-ils renforcer la communication auprès des professionnels de santé et du grand public sur les plans de contingentement des stocks qu'il met en place pour faire face à un risque de pénurie de vaccin ? On se souvient de la pénurie de vaccin contre l'hépatite B en 2017, qui a surpris certains professionnels et associations de patients sans doute en raison d'un manque d'information.

Enfin, pensez-vous que l'État doive mettre en place un laboratoire public du médicament ?

Mme Céline Perruchon. - Le flux tendu est une stratégie de production dans un contexte international très concurrentiel. Plus le flux est tendu et la production complexe, plus le risque de pénurie est élevé. Le moindre problème de production, la moindre inflexion du marché accroissent le risque de rupture, même si ce n'est pas le seul facteur.

Nous réfléchissons aux actions à mener sur les génériques et les médicaments anciens. Cela soulève toutefois un problème d'équité, car la fixation des prix obéit aux mêmes règles pour l'ensemble des médicaments.

Mme Martine Bouley, chargée de dossier au sein du bureau du médicament de la DGS. - L'Italie, l'Espagne et le Portugal, qui sont très impactés par l'exportation et le commerce parallèle, ont pris des mesures pour y remédier.

La France dispose d'un arsenal juridique très protecteur, qui soumet notamment les grossistes à une obligation de service public. Nous sommes par exemple le pays le plus exigeant en termes de stocks - les grossistes doivent disposer de quinze jours de stock pour les neuf dixièmes de leurs médicaments. Ce stock tampon permet d'atténuer les effets de l'exportation.

Aux termes de la loi « Santé » de 2016, les grossistes doivent d'abord s'acquitter de leur obligation de service public, et il leur est interdit d'exporter en cas de rupture.

L'ANSM réalise des campagnes d'inspection et applique des sanctions administratives et bientôt financières aux grossistes pris en défaut.

Nous sommes donc beaucoup moins impactés par le commerce parallèle que d'autres pays, en particulier du Sud.

Mme Emmanuelle Cohn, cheffe du bureau de la qualité et sécurité des soins de la Direction générale de l'organisation des soins (DGOS). - Les laboratoires ont la possibilité de renégocier les prix des vieux produits, notamment quand ils jugent que leur attractivité n'est pas suffisante. Cela permet d'éviter un certain nombre de pénuries.

Nous avions relayé largement l'information relative à la pénurie de vaccin contre l'hépatite B en diffusant des notes d'information auprès des établissements de santé pour expliquer le contingentement, et en prévenant les officines de ville.

Mme Laurence Cohen , présidente . - Vous n'avez pas répondu à ma question relative au laboratoire public du médicament...

Mme Martine Bouley. - Les pénuries touchent principalement de vieux médicaments, et surtout des médicaments injectables. Or leur production étant soumise à des normes très contraignantes, elle requiert des installations spécifiques et du personnel formé. Cela ne s'improvise pas...

Mme Céline Perruchon. - L'intérêt de l'État est plutôt de renforcer son rôle de régulateur et de coordinateur entre autorités compétentes que de développer un rôle d'industriel où il pourrait se trouver en difficulté au sein d'un marché très concurrentiel.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - De quelles mesures d'urgence contraignantes nos autorités sanitaires disposent-elles ?

Mme Céline Perruchon. - L'élaboration d'un plan de gestion des pénuries est déjà une obligation assortie de sanction.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - En cas de pénurie, le recours à des médicaments de substitution impose parfois au personnel médical de se livrer à une « gymnastique » médicale qui est source de sur-risque.

Mme Emmanuelle Cohn. - Les industriels sont désormais contraints de communiquer en amont sur l'éventualité d'une rupture.

Dans la plupart des cas, pour remédier à ces ruptures nous avons recours à des autorisations d'importation de produits comparables, c'est-à-dire des mêmes produits destinés à un autre marché. Il s'agit donc en règle générale du même principe actif, du même dosage, des mêmes modalités d'administration et des mêmes posologies, ce qui permet de minimiser le risque vous évoquez.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Je constate que la moralité n'est pas toujours la préoccupation première d'un certain nombre d'acteurs. Or la santé et l'humain devraient être au centre de leur démarche. Comment peut-on cultiver la politique du risque zéro ?

Mme Martine Bouley. - Les choses évoluent au niveau européen. Sous la pression des États membres, l'EMA et la Commission européenne s'emparent du sujet.

Je rappelle que toutes nos réglementations se fondent sur les articles 81 et 23 bis de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - C'est un voeu pieux !

Mme Martine Bouley. - Je serais un peu moins pessimiste. Le Portugal, qui souffrait d'une importante exportation parallèle vers l'Allemagne, les Pays-Bas et les pays du Nord, a mis en place une réglementation et un module d'inspection ayant pouvoir de sanction qui ont permis de résoudre les problèmes de pénurie.

Mme Céline Perruchon. - Ce n'est donc pas forcément un voeu pieux, mais c'est un voeu qui se construit !

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - N'y voyez aucun pessimisme, sinon nous ne serions pas là.

Mme Laurence Cohen , présidente . - Notre mission d'information n'est pas là seulement pour réaliser un état des lieux, mais pour ouvrir des pistes afin de sortir des difficultés que nous rencontrons.

Que pensez-vous d'un prix socle des médicaments destinés aux hôpitaux ?

L'Algérie a récemment réalisé un travail de remise à niveau interne de sa production de médicaments. Cette expérimentation pourrait-elle être élargie à la France ? J'évoquais précédemment des laboratoires publics, notamment au Brésil, qui ont fait des expérimentations très concluantes sur le sida. Sortons de nos cadres de pensée et généralisons les expériences qui peuvent l'être.

M. Raphaël Ruano, responsable du programme national d'achats hospitaliers de la DGOS. - Dès que les prix atteignent des seuils bas, certains industriels sortent du jeu. Les stratégies sont européennes davantage que mondiales, et l'attractivité de la France est remise en question. Dans certains cas, l'industriel refuse d'aller plus loin en raison des stratégies financières de son groupe, sauf renégociation. Un faible niveau de prix a ainsi une influence sur les comportements et donc les ruptures potentielles. Il est difficile de déterminer le juste prix. C'est visible dans le cas des prix administrés, qui ont un caractère incitatif...

Mme Laurence Cohen , présidente . - Je n'évoquais pas le cas général, mais celui des marchés hospitaliers.

M. Raphaël Ruano. - Tout comme moi. Un prix trop bas engendre un risque de fuite et donc de rupture, même si la France et l'Allemagne sont des pôles d'activité importants. Il y a de nouveaux marchés émergents, comme les pays de l'Est. Nous devons établir un rapport de force équilibré pour discuter du bon niveau de prix, mais la mise en oeuvre concrète n'est pas facile.

Dans notre politique d'achats, nous devons davantage réfléchir aux leviers pouvant être utilisés sur les marchés des médicaments concurrentiels - pour les médicaments monopolistiques, le rapport de force nous est extrêmement défavorable, d'où des prix administrés. Nous le faisons déjà en partie.

Depuis quelques années, la massification croissante des achats décidée en 2006 pour faire des économies d'échelle, avec des contrats nationaux - qui ont eu certains bénéfices - est remise en question. Lorsque les contrats globaux conduisent les industriels à devoir livrer des quantités très importantes sur l'ensemble du territoire, ils sont rapidement en difficulté et ont un risque de rupture. En effet, les stratégies des laboratoires sont européennes. Des quotas de production annuels sont attribués à la France. Dès que la demande avoisine ces quotas, la tension entre la vente et la production accroît la probabilité de rupture de stock.

Nous avons adopté des recommandations pour limiter la massification des contrats pour les médicaments concurrentiels, afin de réduire les risques de rupture et ouvrir l'accès des contrats à d'autres compétiteurs, comme les fabricants de génériques, qui ne savent pas répondre à des appels d'offres nationaux mais pourraient répondre à des appels d'offres régionaux. Cette multiplication des acteurs réduit le risque. Certes, cela ne résout pas le problème de pénurie de matières premières communes à différents produits...

Auparavant, nous ne référencions qu'un seul industriel. Dès qu'il avait des difficultés à livrer les quantités nécessaires, celui-ci se retrouvait seul face à l'hôpital. Nous sommes en train de définir une nouvelle stratégie optimisée d'achats avec des référencements multiples : dès lors qu'un fournisseur serait en difficulté, nous aurions l'outil contractuel pour activer une deuxième source. Certes, il y a des effets de bord...

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Pourriez-vous nous transmettre un tableau retraçant les principales ruptures de stock et risques de rupture de stock depuis dix ans, en précisant les causes de ces difficultés et les solutions apportées ?

Mme Céline Perruchon. - Nous pouvons le demander à l'ANSM mais il n'est pas sûr qu'elle puisse vous fournir des chiffres à dix ans, en raison de l'état des systèmes d'information à l'époque, qui ne se sont adaptés qu'à partir du moment où des mesures plus contraignantes ont été mises en place, soit vers 2012-2013.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Il nous serait utile d'avoir aussi ces informations pour les médicaments qui ne sont pas d'intérêt thérapeutique majeur.

Mme Martine Bouley. - L'ANSM ne suit que les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur. C'est par le Dossier pharmaceutique-Ruptures que nous pouvons disposer de ces informations, qui seront aussi partielles car le DP-Ruptures est rempli par ses adhérents : plus de 12 000 officines, deux tiers des établissements pharmaceutiques.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Cela nous serait utile.

Mme Laurence Cohen , présidente . - Que pensez-vous de l'expérience algérienne ?

Mme Emmanuelle Cohn . - La présence de sites de fabrication en France fait partie des critères que nous prenons en compte dans la négociation de prix administrés auprès d'industriels. Nous accorderons un prix supérieur aux laboratoires lorsqu'ils produisent en France ou lorsqu'ils investissent en France - même si c'est un levier assez faible. La plupart des laboratoires pharmaceutiques sont internationaux, et les sites français ne sont pas très attractifs...

Mme Martine Bouley - C'est le but des mesures du Conseil stratégique des industries de santé (CSIS). Nous avions bien identifié ce problème pour les anciens médicaments. Nous avons organisé des réunions avec le LEEM, l'association « GEnérique Même MEdicament » (Gemme), l'ANSM et la DGS.

Nous envisageons aussi - comme le signalait également le rapport de l'Académie nationale de pharmacie - de faciliter les démarches pour fluidifier le marché, à travers une convergence des conditionnements primaires et des notices des médicaments anciens à l'échelle européenne. Un pays a un dosage à 90 milligrammes, un autre à 100 milligrammes, sans une différence majeure d'effet thérapeutique. C'est pour cela que les importations sont plus compliquées à organiser, car les prescripteurs doivent s'adapter à ces petits changements. Cela change les mentalités. Cette piste favoriserait les échanges et l'harmonisation. Nous devons creuser rapidement cette piste, notamment avec des notices multilingues.

Mme Laurence Cohen , présidente . - Je vous remercie.

Audition de M. Thomas Borel, directeur des affaires scientifiques et de la RSE, Mme Anne Carpentier, directrice des affaires pharmaceutiques,
Mme Fanny de Belot, responsable des affaires publiques
et Mme Annaïk Lesbats, chargée de mission affaires publiques,
membres du syndicat Les entreprises du médicament (LEEM)

(Jeudi 12 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président. - Notre mission d'information poursuit ses travaux par l'audition du syndicat professionnel Les entreprises du médicament (LEEM), dont je remercie ses représentants d'avoir répondu à notre invitation.

Après avoir entendu des acteurs de la chaîne de distribution, dont des grossistes-répartiteurs et des pharmaciens, l'audition des représentants des fabricants nous donne l'occasion de nous pencher sur le rôle des acteurs de l'offre dans la prévention et la gestion des ruptures de stock de médicaments. Parmi les principales causes de ruptures figurent les incidents de production et les défauts de qualité, la fragilité de l'approvisionnement en matières premières, désormais majoritairement fabriquées en Chine et en Inde, mais aussi une production à flux tendu destinée à limiter les coûts de production.

Il sera intéressant que vous nous expliquiez comment l'industrie pharmaceutique entend concilier ses obligations éthiques dans la production d'une offre continue de médicaments destinée à assurer la meilleure qualité de soins à nos concitoyens, et une économie mondialisée et concurrentielle du médicament qui pèse de plus en plus sur les stratégies industrielles et commerciales des laboratoires. Sans doute la multiplication des ruptures de stock est-elle le signe d'un marché du médicament « à bout de souffle », qu'il est nécessaire de mieux réguler dans l'intérêt supérieur de la santé publique, au niveau non seulement national, mais également européen.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Mesdames, monsieur, vous avez reçu un questionnaire fourni, qui pourra servir de trame à cette audition, auquel nous vous remercions de bien vouloir répondre par écrit. Je souhaite vous poser quelques questions liminaires qui vous paraîtront peut-être directes, mais qu'il m'apparaît crucial d'éclaircir à la suite des auditions que nous avons déjà conduites.

Comment expliquez-vous que les pénuries de médicaments aient connu une augmentation très significative en 2013 puis en 2018 ?

Plusieurs des intervenants que nous avons déjà entendus nous ont indiqué que ces pénuries pouvaient résulter de phénomènes de marché, les laboratoires privilégiant la vente de leurs produits dans les pays en offrant le meilleur prix. Confirmez-vous ce constat ?

Selon vous, le phénomène des exportations parallèles joue-t-il un rôle dans les pénuries de médicaments constatées sur notre territoire ? Disposez-vous d'une estimation de leur importance ?

De l'avis de plusieurs personnes auditionnées, les premiers plans de gestion des pénuries (PGP), mis en place à la suite de la loi Santé de 2016, seraient très peu opérationnels, voire vides. Quelles sont les difficultés rencontrées par les laboratoires dans leur mise en place ?

M. Thomas Borel, directeur des affaires scientifiques et de la RSE (LEEM). - Je tiens en propos introductif à souligner la dimension extrêmement sensible de la question de la pénurie de médicaments pour l'industrie du médicament, au titre du LEEM que je représente ici. Aussi, nous avons été soucieux de mener en 2012, pour la mise en oeuvre du décret sur les ruptures et pénuries, un travail de concertation avec l'ensemble des acteurs de la chaîne. Il est en effet important de considérer la chaîne de façon holistique, depuis les sites de fabrication, effectivement parfois très éloignés de notre territoire, en passant par les unités de production des industries du médicament et par les acteurs de la mise à disposition de produits que sont les industriels du médicament, jusqu'aux grossistes-répartiteurs et aux pharmacies.

Nous avions donc eu à l'époque des échanges fournis avec tous ces acteurs, qui n'ont pas perduré après la rédaction du décret. Depuis près d'un an, nous avons réactivé nos relations, de façon bilatérale, avec des acteurs de la chaîne de distribution en France, afin de trouver des solutions à la problématique des pénuries et des ruptures.

Dans le cadre du Conseil stratégique des industries de santé, qui s'est réuni mardi dernier sous l'égide du Premier ministre, nous avons porté deux mesures sur les problématiques de pénuries et de ruptures de stock, notamment pour les anticancéreux et les antibiotiques, afin de trouver des solutions collectives avec l'ensemble des acteurs, et notamment la puissance publique.

Un différentiel de prix octroyé, d'ailleurs pas nécessairement en France, à un produit lors de la phase finale de mise à disposition de celui-ci a un impact important sur l'ensemble des acteurs, qui ont des marges relativement limitées. Pour l'industrie du médicament, les coûts de production de certains produits sont devenus difficiles à couvrir, ce qui se répercute assez rapidement sur le coût d'achat des matières premières. Cette chaîne doit être considérée dans son ensemble.

Enfin, nous voulons battre en brèche une idée, qui circule même auprès des acteurs concernés, selon laquelle les entreprises du médicament organiseraient des ruptures de stock lorsque les politiques économiques et tarifaires ne leur conviendraient pas. Je peux en témoigner au titre du LEEM et des entreprises que je représente : c'est absolument faux. Les entreprises du médicament s'engagent avant tout à mettre à disposition des produits de santé, dans un cadre éthique, en respectant un certain nombre de normes de qualité et de sécurité. Les politiques de prix qui y sont associées permettent de faire fonctionner l'ensemble de la chaîne. J'insiste, je n'ai pas eu connaissance de cas de rupture de stock organisée de façon volontaire et délibérée pour des raisons tarifaires. Il arrive que des ruptures soient consécutives à des discussions économiques, d'ailleurs pas nécessairement sur le territoire français. Elles sont portées à la connaissance des pouvoirs publics, mais ne sont jamais sciemment décidées par une entreprise médicale.

Nous sommes en train de conduire une enquête auprès des adhérents du LEEM pour identifier les causes de ruptures de certains produits et esquisser des solutions. Nous pouvons vous donner pour l'instant, de façon très préliminaire, quelques éléments chiffrés, car nous n'aurons les résultats complets de cette enquête qu'à la fin de l'été. Nous vous les transmettrons volontiers.

Mme Anne Carpentier, directrice des affaires pharmaceutiques (LEEM). - Les travaux du LEEM se sont focalisés sur les pénuries de médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM), et plus particulièrement sur les ruptures de stock survenues en 2017, qui ont été au nombre de 530 selon l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Les premières analyses montrent que, pour 20 %, il s'agissait de tensions d'approvisionnement n'ayant pas donné lieu à des ruptures sèches de marché. Sur ces 530 ruptures, un certain nombre de médicaments ne sont pas considérés comme des MITM par les industriels, mais ceux-ci les ont malgré tout déclarés à l'ANSM : ce léger phénomène de surdéclaration témoigne de l'importance que les entreprises portent au suivi des produits. La durée moyenne des ruptures est de douze semaines, avec une médiane à sept semaines.

Point extrêmement important, la moitié des médicaments concernés sont des médicaments injectables, signe que ces ruptures ont affecté davantage l'hôpital que la médecine de ville. Par ailleurs, environ 40 % des médicaments signalés à l'ANSM comme étant en tension ou en rupture faisaient l'objet de PGP.

La liste des MITM concerne plus de la moitié des médicaments commercialisés : il n'est donc pas étonnant que le pourcentage de PGP ne soit pas de 100 % pour les MITM.

Les aires thérapeutiques sont, sans surprise, celles sur lesquelles nous focalisons plus particulièrement nos travaux : les antibiotiques, les anticancéreux et un certain nombre de médicaments du système nerveux.

M. Thomas Borel. - Globalement, nous n'avons pas noté d'évolution majeure des aires thérapeutiques entre l'enquête menée voilà trois ans et celle que nous avons conduite récemment : il s'agit toujours des antibiotiques, des traitements anti-infectieux de façon générale, y compris les vaccins, des anticancéreux et des traitements du système nerveux.

Mme Sonia de la Provôté. Qu'entendez-vous par traitements du système nerveux ?

M. Thomas Borel. - Les traitements antiparkinsoniens.

Les PGP, prévus dans le cadre des décrets d'application de la loi de modernisation de notre système de santé, ont été mis en oeuvre pour à peu près 40 % des MITM, selon les premiers résultats de notre enquête. Il faut être vigilant sur ce qui pourrait apparaître comme une obligation de résultat, mais qui est en fait une obligation de moyen.

Selon les textes, les PGP servent à documenter des actions à mettre en oeuvre pour des produits sur lesquels des tensions sont susceptibles de survenir, compte tenu notamment de la place du produit, de sa part de marché et des alternatives thérapeutiques existantes. Cela signifie concrètement qu'un ensemble d'actions sont listées et déclinées par l'entreprise pour faire face à une éventuelle pénurie. Ces actions ne résolvent pas en elles-mêmes la pénurie lorsqu'elle survient. Elles peuvent prendre la forme d'une alternative thérapeutique ou du remplacement d'une chaîne de production par une autre.

Mme Anne Carpentier. - Le PGP décrit l'ensemble des mesures destinées à pallier et à prévenir les pénuries futures. Il a pour essentiel intérêt de permettre de déclencher rapidement la mise en oeuvre de ces mesures lorsqu'une pénurie se profile. Il identifie au départ les stocks disponibles, les seuils d'alerte, la chaîne de communication interne au laboratoire et la cellule de crise à mettre en place dès la survenue d'une pénurie.

Le plan permet aussi d'identifier d'éventuels autres sites de fabrication et les alternatives à mettre en place, ainsi que les modalités de mobilisation d'autres stocks, par exemple, en les important d'autres pays. Il vise également à mettre en oeuvre un certain nombre d'actions de communication, telles que la mise en place de documents d'information destinés aux patients et aux professionnels sous la forme de questions-réponses et l'existence d'un numéro vert.

Il permet surtout d'identifier les cibles pertinentes à informer afin de les sensibiliser aux mesures à prendre en cas de pénurie.

M. Thomas Borel. - Il faut bien distinguer les causes nationales des causes internationales. La mise en tension de l'ensemble de la chaîne du médicament s'explique par une demande croissante, en volume, d'un certain nombre de produits, résultant d'évolutions démographiques ou épidémiologiques, à l'instar de la généralisation des antibiotiques à un plus grand nombre de pays, mais aussi par le niveau limité des stocks. D'autant que, au niveau mondial, de plus en plus de produits sont issus d'une seule et même unité de production : c'est vrai pour des produits biologiques et hautement sophistiqués, qui requièrent des normes de production très pointues, comme pour des produits chimiques.

Sur le plan opérationnel, cette tendance à l'unicité de la chaîne de production entraîne des complications, étant donné que chaque unité de production, une fois par an, organise un fléchage des allocations de stocks pays par pays. Lorsque apparaît une tension, voire une pénurie, sur une zone géographique particulière, il est compliqué de réallouer des produits aux stocks si limités.

Mme Anne Carpentier. - Du fait de l'absence d'harmonisation, à l'échelon internationale, des autorisations de mise sur le marché, les produits ne sont pas rigoureusement les mêmes en termes de composition et de présentation. D'où la difficulté de les réallouer d'un pays à un autre ou d'une région du monde à une autre. Au sein même de l'Europe, il arrive que les produits les plus anciens ne soient pas rigoureusement identiques.

Mme Sonia de la Provôté . - Existe-t-il des stocks tampons pour pallier les conséquences d'épidémies éventuelles ou d'événements sanitaires imprévus ?

M. Thomas Borel. - Tout dépend des champs thérapeutiques concernés. Dans le cas des antibiotiques, les sites de production sont en mesure de répondre à des demandes anticipées. Des stocks tampons sont systématiquement constitués pour gérer au mieux les aléas de production tels que la destruction de lots non conformes, mais ceux-ci sont nécessairement limités, compte tenu des contraintes liées aux dates de péremption. La chaîne est donc à flux tendu.

M. Yves Daudigny , président . - Est-ce le mode de fonctionnement général de l'économie qui impose ces flux tendus ?

M. Thomas Borel. - Qu'il y ait une dimension économique à cela, sans aucun doute. Il y a aussi une dimension opérationnelle : il est difficile de mettre en place des unités de production en back-up sur un certain nombre de produits pharmaceutiques pour répondre à des épisodes de rupture ou de pénurie. À l'exigence liée aux normes de qualité et au haut degré de spécialisation viennent parfois s'ajouter des contraintes environnementales.

Dans le domaine du vaccin, ô combien sensible dès qu'il est question de rupture ou de pénurie, il faut cinq à sept ans pour installer une unité de production. La production d'un vaccin, depuis la décision de développement jusqu'à la mise à disposition, prend entre six et vingt-quatre mois, selon les valences, et 70 % du temps de production est alloué à l'application des normes de contrôle qualité. Sur des chaînes de production si complexes, l'enjeu est non seulement économique, mais également technique et technologique.

Pour les vaccins, un double contrôle qualité est effectué, par l'industriel et par des organismes externes. C'est tout à fait compréhensible au regard des impératifs de sécurité. Simplement, les normes existantes en matière de libération de lots de vaccins diffèrent selon les zones géographiques.

Au-delà de cette mise en tension et de cette complexification de la chaîne de production, force est de constater une raréfaction des fournisseurs de principes actifs. Pour certains produits, on ne compte parfois qu'un ou deux fournisseurs sur le plan mondial, ce qui a une incidence majeure sur la chaîne de production industrielle aval.

Par ailleurs, l'inflation normative n'est pas toujours simple à gérer, et pas seulement en France. Quand les normes diffèrent selon les endroits du monde, il est compliqué de libérer des lots de vaccins dans des délais plus courts, alors que la tension et la demande sur la chaîne ne font que croître, pour de bonnes raisons, d'ailleurs, puisqu'il s'agit d'assurer la prévention vaccinale la plus large possible.

Le nouveau règlement européen sur la sérialisation du médicament en vue de lutter contre d'éventuelles falsifications aura évidemment un impact sur la chaîne de production, sur le plan tant technique qu'économique.

Mme Anne Carpentier. - À partir de février 2019, le code Datamatrix figurant sur chaque boîte de médicament devra ainsi contenir un numéro de série unique en plus des informations habituelles, comme le numéro du lot. Ce numéro de série sera attribué de façon aléatoire, de façon à éviter les contrefaçons, étant entendu qu'il n'y a pas de produit contrefait dans le circuit légal en France. Le temps que de telles modifications au niveau des systèmes d'impression soient mises en place, il faudra suspendre les lignes de fabrication. Déjà, en 2017, plusieurs ruptures de stock de MITM avaient été liées à l'arrêt de certaines lignes de production.

M. Thomas Borel. - Il s'agit non pas du tout de remettre en cause l'intérêt de la mesure, que soutient l'industrie du médicament, mais de souligner les effets importants qu'elle peut induire, d'un point de vue industriel, sur des chaînes de production.

Autre exemple similaire : l'obligation d'apposer un pictogramme représentant une femme enceinte sur les boîtes de médicaments. Là encore, l'intérêt de la mesure n'est pas en cause. Simplement, les pouvoirs publics ont probablement sous-estimé la complexification que cela pouvait entraîner sur la chaîne de production. Nous avons alerté le ministère et l'ANSM, car il ne faudrait pas que ce type de mesure de santé publique ait un impact excessif et emporte un risque potentiel de rupture de stock.

J'en viens aux recommandations que nous souhaitons formuler.

Il est un sujet important : le partage d'informations entre les acteurs, notamment au niveau national. Dans le cadre du Conseil stratégique des industries de santé, nous avons réfléchi aux moyens d'améliorer les conditions d'information entre les industriels, les acteurs de la chaîne aval et l'Agence du médicament lorsque apparaissent des tensions sur des produits d'intérêt thérapeutique majeur, donc pour lesquels on considère qu'il y a un risque de santé publique important.

Les industriels du médicament sont réglementairement contraints de transmettre aux professionnels de santé une note d'information sur chaque médicament, connue sous l'acronyme DHPC, dont l'efficacité est très limitée parce que peu lue. Dès lors que l'industriel est en capacité d'identifier une tension, mais pas nécessairement une rupture, le circuit d'information devrait pouvoir être mieux organisé. Prévenir, c'est aussi informer correctement les utilisateurs, professionnels comme patients.

Sur le champ réglementaire, il convient de traiter le plus rapidement possible toute variation d'AMM. Peut-être faut-il pour ce faire envisager des procédures d'urgence.

Sur le plan fiscal, à l'échelon européen, il faudrait songer à renforcer les mesures fiscales susceptibles de permettre le rapatriement d'un certain nombre d'unités de fabrication de matières premières en Europe. C'est ce que l'on appelle la diplomatie des matières premières : évitons de nous retrouver avec une seule unité de production située en Inde ou en Chine.

Sur le plan économique, deux problématiques existent, relatives aux marchés hospitaliers et à la fixation des prix des médicaments en ville. S'agissant des marchés hospitaliers, il faudrait réfléchir à la mise en place d'appels d'offres modifiables, attribués à plusieurs fournisseurs potentiels, notamment pour les produits à risque de rupture et considérés comme ayant un intérêt de santé publique majeur. S'agissant de la fixation des prix des produits destinés au circuit de ville, l'accord conventionnel conclu entre les industries du médicament et le Comité économique des produits de santé prévoit des dispositions de nature à permettre une revalorisation tarifaire d'un certain nombre de produits d'intérêt de santé publique. Nos adhérents regrettent que ces dispositions ne soient pas suffisamment mises en oeuvre. Il conviendrait d'instaurer une mission d'appui économique pour améliorer le dispositif.

M. Pierre Cuypers . - Les modifications des conditions de marquage et d'impression des boîtes de médicaments relèvent de procédures purement techniques. J'ai du mal à comprendre que les industriels ne puissent pas les anticiper et minimiser leurs conséquences sur l'arrêt de la chaîne de fabrication et le volume des stocks.

Mme Anne Carpentier. - Nous parlons des lignes de conditionnement des produits en vrac, pas des lignes de fabrication. Entre la mise en oeuvre, la qualification opérationnelle et la validation, le processus prend quatre à six semaines, ce qui est loin d'être négligeable.

Mme Patricia Schillinger . - La fabrication des médicaments et, surtout, la constitution des stocks constituent un véritable enjeu économique. Dans cette « guerre » des médicaments, les patients, comme les médecins et les hôpitaux, sont véritablement pris en otage et se procurer certains médicaments s'apparente à un vrai parcours du combattant.

La pénurie de médicaments et de vaccins est beaucoup plus prononcée dans la ruralité qu'en ville. J'habite dans le Haut-Rhin et il me faut parfois traverser la frontière pour trouver ce que je cherche. Les modes de négociation des tarifs des médicaments favorisent la pénurie.

M. Thomas Borel. - Il y a indéniablement un sujet économique, tant la chaîne de production d'un médicament est nécessairement complexe. Le coût de production de certains produits est d'ailleurs supérieur à leur prix de vente. Néanmoins, le sujet n'est pas qu'économique. La problématique d'une mise à disposition équitable sur l'ensemble du territoire est davantage liée au fonctionnement de la chaîne de répartition et de distribution, sur lesquelles l'industrie du médicament a peu de prise, voire pas du tout.

Mme Anne Carpentier. - En ce qui concerne les problèmes de disponibilité à l'hôpital, outre la massification des appels d'offres, évoquée par Thomas Borel, il importe que les cahiers des charges soient beaucoup plus précis sur les volumes nécessaires pour une année et sur le cadencement des livraisons. Aujourd'hui, il est matériellement impossible d'anticiper l'ampleur de la demande. Faute d'un travail en partenariat et de visibilité en amont, point de stocks supplémentaires et c'est la course infernale aux produits, surtout si se produisent des ruptures en cascade.

M. Yves Daudigny , président . - Pour ce qui est des médicaments innovants, je vous invite à lire le rapport sénatorial publié récemment sur le sujet. Le mécanisme de fixation des prix peut expliquer que, pendant des mois, voire une année, un médicament innovant soit disponible en Allemagne, par exemple, mais pas en France.

Pour les médicaments mis à disposition depuis plus longtemps, il n'y a aucune explication objective au fait qu'ils puissent n'être disponibles qu'en Allemagne, pour reprendre cet exemple, en Suisse ou au Luxembourg.

M. Thomas Borel. - Nous avons eu l'occasion d'être auditionnés dans le cadre de la préparation du rapport que vous évoquez. Effectivement, la disponibilité des médicaments innovants est un sujet à part. En l'espèce, nous parlons de produits matures, pour lesquels des différentiels de prix significatifs peuvent être observés entre la France et d'autres pays d'Europe. Dans le cas des vaccins, sur une dizaine de valences, la France a les plus bas prix sur au moins les deux tiers d'entre elles, par comparaison aux quatre pays de référence que sont l'Allemagne, le Royaume-Uni, l'Italie et l'Espagne. C'est un élément à prendre en compte, même si cela n'explique pas les ruptures de stock.

Les petites entreprises qui fournissent le marché international avec une seule ou quelques lignes de production, lorsqu'une tension survient du fait d'un accroissement de la demande, vont approvisionner en priorité les pays qui pratiquent les tarifs les plus élevés. C'est la logique économique.

Mme Sonia de la Provôté . - Il est beaucoup question, en ce moment, d'une pénurie d'Augmentin, de Clamoxyl. On a connu une pénurie d'héparines de bas poids moléculaire, comme le Lovenox. Voilà des produits basiques, très utilisés, et il n'y a pas eu, à ma connaissance, l'émergence d'une pathologie quelconque pouvant justifier l'explosion de la consommation. J'imagine que cela tient à un problème de production des matières premières des produits chimiques, mais je m'interroge.

J'ai eu l'occasion de rencontrer plusieurs médecins hospitaliers et pharmaciens. Pour éviter la pénurie, on en vient à contingenter les médicaments ou les vaccins dans les unités hospitalières. Cela crée des désordres graves dans l'accompagnement thérapeutique des patients.

M. Hugues Saury . - En médecine de ville, il existe aussi des contingentements sur un certain nombre de produits.

Mme Sonia de la Provôté . - En médecine hospitalière, du fait des appels d'offres, le dispositif manque de souplesse et provoque même des situations de conflit.

Certaines pénuries auraient-elles pu être provoquées par la systématisation du médicament générique ?

M. Thomas Borel . - Voulez-vous dire que certains princeps auraient pu être en rupture de production parce qu'il y avait des équivalents génériques ?

Mme Sonia de la Provôté . - Oui. Et nous savons que la production de certains génériques a été ralentie par le manque de matières premières. Vous avez parlé du pictogramme représentant une femme enceinte sur la boîte : cela me semble relever du conditionnement. D'autres pays le refusent.

Mme Anne Carpentier . - Pour l'acide clavulanique, la production a connu un problème et il n'y avait qu'un seul producteur. Une source alternative est en cours d'homologation, mais les travaux de développement, la validation, la qualification et l'enregistrement prennent du temps, d'autant que plusieurs pays sont concernés : il faudra compter au moins trois ans. La fabrication est complexe et doit être effectuée dans des locaux confinés.

M. Thomas Borel . - Les héparines de bas poids moléculaire sont des produits biologiques, qui ont effectivement connu une période de crise, associée à la production de matières issues du porc.

Mme Sonia de la Provôté . - La Chine en a le quasi-monopole, je crois.

M. Thomas Borel . - Oui. Faute d'une qualité suffisante en amont, il y a eu contingentement, puis arrêt de production pour ne pas mettre à disposition des produits finaux ne répondant pas aux normes de qualité.

Mme Anne Carpentier . - Le contingentement est la seule solution en cas de tension. Sinon, le premier est seul servi.

M. Thomas Borel . - C'est une action de santé publique, pour préserver, pendant une période de tension dont la durée est indéterminée, un stock susceptible de répondre à des situations d'urgence. Ce n'est pas une action des industriels pour éviter de déclarer un produit en rupture.

Mme Sonia de la Provôté . - Je n'ai pas dit cela. Mais, s'agissant des antibiotiques, une rupture d'accompagnement thérapeutique est délétère pour la santé publique.

M. Thomas Borel . - Le contingentement ne peut, en effet, être une solution durable. Il est mis en oeuvre lorsqu'on ne connaît pas la durée de la crise.

Mme Martine Berthet . - Pharmacienne d'officine, je ne suis pas favorable au déconditionnement, qui poserait des problèmes de traçabilité et de responsabilité. Seuls 40 % des MITM font l'objet d'un PGP. C'est peu. Est-ce parce qu'il n'existe aucune solution de remplacement pour ces médicaments ? Parmi l'ensemble des ruptures, quel pourcentage représentent les vaccins ? C'est un cas à part : souvent, les ruptures de vaccins sont liées à des lots défectueux, qu'il est long de remplacer, ou à des changements de politique vaccinale dans certains pays. Les principes actifs étant essentiellement fabriqués en Asie du Sud-Est, les industriels européens s'organisent-ils suffisamment pour le réapprovisionnement et la répartition des stocks ? L'Agence européenne des médicaments (EMA) s'est-elle saisie de ce sujet ?

Mme Anne Carpentier . - Un MITM est un médicament dont l'indisponibilité peut porter préjudice au patient. Cela concerne 80 % des classes thérapeutiques. Le nombre réglementaire de MITM est donc extrêmement élevé : plus de la moitié des médicaments commercialisés. Mettre en place un PGP est obligatoire pour les médicaments dont l'arrêt de commercialisation entraîne un risque vital immédiat. Ce n'est pas le cas de tous les MITM. Le PGP rassemble les actions à prendre rapidement en cas de rupture. Les laboratoires doivent déclarer annuellement l'ensemble de leurs MITM, et ceux-ci, PGP ou non, font l'objet d'une surveillance accrue.

Mme Martine Berthet . - Ceux qui connaissent des ruptures régulières font-ils tous l'objet d'un PGP ?

M. Thomas Borel . - Nous ne le savons pas, mais je rappelle que notre enquête montre que 40 % des MITM font l'objet d'un PGP. C'est parfois aussi lié à leur part de marché. Si elle est limitée, il y a des alternatives.

Mme Sonia de la Provôté . - Le MITM répond-il à une définition européenne ?

M. Thomas Borel . - Non, c'est un concept français, comme d'ailleurs le PGP.

Mme Anne Carpentier . - L'Europe a une définition des médicaments essentiels à la santé publique. Et elle conduit des travaux d'identification des médicaments les plus indispensables et de sécurisation de leur chaîne de production. En ce domaine, la France est plutôt en avance et l'ANSM participe au groupe de travail de l'EMA. Seuls les PGP n'ont pas d'équivalent en Europe.

M. Thomas Borel . - Sur les onze valences obligatoires, il n'y a pas eu de rupture de stock. Cela reflète la qualité du travail effectué depuis 2016 entre la puissance publique et les industriels, en vue d'améliorer la circulation de l'information entre ceux-ci et l'ANSM dès qu'il y a une tension sur la chaîne de production vaccinale, qui est mondialisée et subit de fortes demandes de la part de pays bénéficiant de la vaccination depuis peu.

M. Hugues Saury . - Notre réseau de quelque 21 000 officines maille le territoire. Le déconditionnement, même s'il présente un certain intérêt, demande un investissement trop important pour la plupart des officines rurales.

Mme Sonia de la Provôté . - La gestion des stocks usagés et périmés est aussi un vrai sujet.

M. Hugues Saury . - Il y a douze fois plus de ruptures qu'il y a dix ans, et 60 % à 80 % de la production est faite hors d'Europe. L'une des causes des ruptures est la mise sous tension de la chaîne du médicament, désormais mondiale et tributaire de principes actifs fabriqués dans peu d'usines. Vous nous dites qu'aucune rupture n'est volontaire, mais que, si le médicament est moins cher en France qu'ailleurs, l'industriel peut favoriser la production destinée à d'autres pays. N'est-ce pas contradictoire ? Y a-t-il des pénuries chez nos voisins européens, ou est-ce un problème français ? Vous avez évoqué les efforts de fluidification de l'information entre producteurs, laboratoires et ANSM, mais quid des professionnels de santé ? On leur annonce la pénurie, mais jamais sa durée prévisible. Pour les patients, c'est une vraie difficulté. Y a-t-il des réflexions européennes ou françaises sur la manière d'améliorer l'information ?

M. Thomas Borel . - Lorsqu'une phase de tension se fait sentir, il faut dialoguer avec les acteurs qui dispensent les médicaments pour les en informer, même s'il n'est pas toujours possible d'annoncer la durée prévisible d'une rupture éventuelle. Aujourd'hui, l'information donnée aux professionnels de santé n'est pas suffisante. Je ne connais pas le nombre de ruptures en Europe, mais je sais que ce sujet ne concerne pas que la France.

Mme Anne Carpentier . - Quant à l'éventuelle contradiction que vous relevez, je précise que les pharmaciens et les laboratoires assurent leur mission de santé publique, qui est de fournir le marché de manière appropriée et continue, comme les y oblige la réglementation. Le problème survient en cas de tension, et si l'allocation supplémentaire n'arrive pas, ce qui peut en effet être lié à des considérations économiques.

M. Thomas Borel . - C'est dans les cas exceptionnels qu'il y a une demande d'allocation supplémentaire, qui peut donner lieu à un arbitrage géographique.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - La France est-elle coordonnée avec d'autres États membres pour assurer une rotation des stocks de médicaments lorsque c'est pertinent ? L'importation d'un médicament contenant le même principe actif en provenance d'autres États membres constituerait-elle une solution opérationnelle ? Ce serait une sorte de réquisition.

Mme Anne Carpentier . - Oui, et c'est ce qui se passe déjà lorsque c'est possible. Les PGP prévoient de telles importations, mais les modalités administratives imposent un reconditionnement pour que les boîtes soient lisibles. En cas de tension, il est difficile de trouver un pays disposant des stocks nécessaires.

M. Yves Daudigny , président . - Quel pourcentage des ruptures représentent les produits biologiques ?

M. Thomas Borel . - Environ 10 %.

Mme Anne Carpentier . - Nombre de ruptures concernent des produits injectables, donc stériles, ce qui signifie que leurs processus de fabrication sont complexes et que le risque de défaut de qualité est important.

M. Yves Daudigny , président . - Le sujet est vaste, complexe et passionnant ! Merci à toutes et à tous.

Audition de France Assos Santé
Daniel Bideau, vice-Président de l'UFC Que Choisir
et membre du bureau de France Assos Santé,
Catherine Simmonin, secrétaire générale de la Ligue Nationale Contre le Cancer, Clarisse Fortemaison, coordinatrice du Collectif TRT-5,
Selly Sickout, directrice de SOS Hépatites,
Catherine Vergely, secrétaire générale de l'Union Nationale des Associations de Parents d'Enfants atteints de Cancer ou Leucémie,
Yann Mazens, Chargé de mission, France Asso Santé

(jeudi 19 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Notre mission d'information poursuit ses travaux par l'audition de France Assos Santé, un collectif représentatif de soixante-dix-huit associations agréées d'usagers du système de santé. Merci d'avoir répondu à notre invitation.

La voix des usagers est déterminante dans notre analyse du problème des pénuries de médicaments et de vaccins puisque chaque rupture ou tension d'approvisionnement pèse sur la qualité des soins et suscite angoisse et détresse légitimes chez les patients et leurs proches. À l'évidence, la qualité de l'information est encore bien insuffisante, les professionnels de santé étant rarement en mesure d'identifier la date de retour prévisionnelle d'un médicament indisponible. La mise en place d'un traitement alternatif, quand il est possible, reste un exercice délicat, car il peut déboucher sur une perte de chance qui n'est jamais acceptable, ni pour le patient ni pour l'équipe soignante.

Quelle évaluation faites-vous de notre dispositif de prévention et de gestion des situations de pénurie, notamment de la mise en place encore récente des plans de gestion de pénurie (PGP) ? Comment analysez-vous les stratégies commerciales de certains laboratoires et leur impact sur la disponibilité des médicaments essentiels ?

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Je me réjouis d'entendre la voix des patients, confrontés aux pénuries de médicaments. Cela constitue le point de départ de la réflexion et des investigations que nous menons dans le cadre de cette mission d'information.

Vous avez déjà reçu un questionnaire qui pourra servir de trame à notre audition, et je vous invite à déposer une contribution écrite. Permettez-moi de vous poser quelques questions spécifiques. Quelles sont les situations de pénurie ou de tensions d'approvisionnement qui vous ont paru les plus marquantes au cours des dernières années ? Selon vous, la situation s'est-elle dégradée depuis dix ans ? Les patients français sont-ils plus touchés que leurs voisins européens ? Vous paraissent-ils suffisamment informés des situations de pénurie ou de tensions d'approvisionnement ? Comment jugez-vous l'action des pouvoirs publics en la matière ? Quelles sont les actions à mettre prioritairement en oeuvre pour assurer la bonne prise en charge des patients, qui sont au centre de nos préoccupations, mais également pour répondre à leur angoisse légitime dans de telles situations ?

M. Daniel Bideau, vice-président de l'UFC-Que Choisir et membre du bureau de France Assos Santé. - Vice-président de l'Union fédérale des consommateurs -Que choisir, je parlerai au titre de France Assos Santé dont je suis membre du bureau. Cette association représente les quatre-vingts plus grandes associations en France de patients et d'usagers - nous avons d'abord des usagers, qui peuvent être parfois des patients.

Ce collectif d'associations est un réservoir de réflexions. Nous ne reviendrons pas sur les propos de vos précédents interlocuteurs, et nous nous concentrerons sur l'intérêt de l'usager-patient qui se retrouve parfois dans des situations extrêmement difficiles, et qui a du mal à comprendre les crises de pénurie pouvant survenir sur notre territoire.

Mme Clarisse Fortemaison, coordinatrice du collectif TRT-5 . - Le collectif TRT-5 (« Traitements et recherche thérapeutique ») rassemble dix associations de lutte contre le virus d'immunodéficience humaine (VIH), dont les missions sont la représentation des personnes et l'information des personnes vivant avec le VIH et population cible.

M. Yann Mazens, chargé de mission à France Assos Santé. - Chargé de mission à France Assos Santé, je répartirai la parole entre les différents membres de notre délégation. Nous vous avons transmis une note commune à France Assos Santé et TRT-5 qui répond à vos questions tout en prenant quelques libertés. Nos observations concernent davantage l'indisponibilité dans les pharmacies d'officine, même si le sujet est plus global et concerne aussi les hôpitaux. Mes collègues détailleront davantage les conséquences pour les personnes malades, en insistant sur certains témoignages.

Le changement de traitement n'est pas la solution facile, car il entraîne parfois des difficultés. Les conséquences économiques sont importantes : individuellement, en cas d'incapacité de travail et de perte de salaire ou d'hospitalisation ; et collectivement, lorsqu'un antibiotique à spectre étroit est en rupture de stock et est remplacé par un antibiotique à large spectre, ce qui pose des problèmes de santé publique et détruit tout le travail d'information et de sensibilisation mené en la matière. Il existe aussi des risques de transmission, et des problèmes spécifiques liés aux vaccins.

Mme Catherine Simmonin, secrétaire générale de la Ligue nationale contre le cancer . - J'interviendrai davantage sur les hôpitaux et la prise en charge des malades du cancer. Il y a deux types de pénurie : une pénurie qui est organisée, notamment pour le BICNU® qui soigne les hémopathies et les glioblastomes - les cancers du sang et du cerveau. Il coûtait 30 euros les 100 grammes. Avec cette pénurie, il coûtait quatre ans après 900 euros, puis 1 450 euros les  100 grammes... Il y a eu ensuite les pénuries d'Endoxan®, d'Alkéran®, de Chloraminophène®, chimiothérapies per os dont le prix a été multiplié par trois à cinq après le rachat par d'autres laboratoires. Cette pénurie est organisée pour augmenter les prix.

Deuxième type de pénurie, les trente-cinq molécules de base en oncologie sont fabriquées en Orient, notamment en Chine, par trois fabricants. Les lignes de fabrication sont contrôlées par la Food and Drug Administration (FDA, agence américaine de la sécurité des aliments et des médicaments) qui arrête la fabrication en cas de problème de sécurité ou d'anomalies. Brusquement, la matière de base disparaît alors du monde entier. Aucun façonnier dans un laboratoire ne peut la fabriquer, alors qu'elle sert au quotidien en oncologie et ne peut être remplacée par des innovations. Avec l'Aracytine® et la cytarabine, on traite 1 500 à 2 000 personnes en six mois pour des hémopathies. Ces molécules ne sont pas substituables, ce qui peut provoquer potentiellement des décès. De même, est concerné le 5-fluorouracile (5-FU), utilisé pour soigner entre 80 000 et 100 000 patients par an de cancers digestifs, en association avec l'oxaliplatine, qui fait également l'objet de ruptures. Le 5-FU a disparu en Afrique, notamment du Nord, provoquant de nombreux décès, en raison de l'impossibilité pour certains pays de payer. Qu'en sera-t-il en France dans les prochaines années ? En l'absence de traitement, plus d'espoir, nous déplorerons aussi des décès.

En cas de rupture dans les pharmacies d'hôpitaux, le pharmacien essaie de trouver une substitution, mais l'information n'est pas toujours donnée au patient. Celui-ci peut aussi subir des effets indésirables en raison de la substitution, comme pour le lymphome de Hodgkin qui touche des personnes jeunes. La survie à deux ans a baissé de 88 % à 75 % avec cette substitution, sachant qu'elle conditionne la survie à dix ans.

Mme Catherine Vergely, secrétaire générale de l'Union nationale des associations de parents d'enfants atteints de cancer ou de leucémie . - Je représente les associations de parents d'enfants atteints de cancer ou de leucémie. Les médicaments ont très peu d'autorisations de mise sur le marché (AMM) à indication pédiatrique, si bien que la plupart des médicaments chez les enfants sont prescrits hors AMM, que ce soit pour un cancer ou non.

Pour chaque spécialité de la pédiatrie, il n'y a pas forcément plusieurs molécules qui détiennent une AMM. En cas de substitution, on peut alors passer d'un médicament avec une indication pédiatrique à un médicament hors AMM. La pénurie est d'autant plus grave que les conséquences de la substitution ne sont pas étudiées chez l'enfant : on traite la maladie, mais pas forcément les effets secondaires.

Les enfants traités pour un cancer sont souvent immunodéprimés. On incite alors la famille à se vacciner contre des maladies infantiles, comme la rougeole. Lors d'une pénurie de vaccins, ces enfants doivent alors rester dans des zones protégées, voire ne peuvent pas rentrer chez eux, si leurs parents, frères ou soeurs n'ont pu être vaccinés à temps, avec un impact important sur leur qualité de vie. Or certaines pénuries sont organisées, notamment pour tous les vaccins non obligatoires - même si cela risque de changer désormais. Ces vaccinations non obligatoires sont quand même toxiques pour des enfants immunodéprimés.

Mme Clarisse Fortemaison . - Le collectif TRT-5 s'est intéressé à ce dossier en 2009, alerté par un nombre croissant d'alertes de rupture d'antirétroviraux. Le constat est pluriel : les ruptures sont multiples, hétérogènes, territorialisées et parfois organisées. Elles résultent de problématiques d'approvisionnement, sont lourdes de conséquences - individuelles mais aussi collectives - pour les personnes vivant avec le VIH. Individuellement, les conséquences sont immunologiques avec des rebonds de la charge virale ou des mutations de résistance lorsqu'il n'y a pas un taux suffisant de molécules dans le sang. Cette pathologie nécessite une observance. Ces ruptures ont participé à l'altération de la relation thérapeutique. Une personne nous a écrit sur l'observatoire ouvert par le TRT-5 : « On m'assassine, aujourd'hui la France m'assassine, je ne sais pas si c'est un homicide volontaire ou involontaire. » Conséquence collective, cela met à mal la notion de Treatment as Prevention selon laquelle une personne sous traitement est indétectable et ne peut pas transmettre le VIH. Aujourd'hui, les pénuries sont à la baisse et sont localisées, elles n'entraînent plus d'interruption de traitement comme auparavant. Elles résultent spécifiquement de stratégies d'approvisionnement - notamment de grossistes-répartiteurs - de stratégies de spécialisation sur certaines molécules et sur des antirétroviraux (ARV) intéressants économiquement, avec des stratégies de niches et d'exportation.

En 2013, la production d'un vieil antibiotique, l'Extencilline®, a été arrêtée, alors qu'il était utile pour traiter la syphilis. Il y avait donc un risque de relance d'une épidémie, préoccupation de santé publique majeure. Les autorités ont donc importé un produit italien, mais qui ne pouvait pas être injecté avec de la Xylocaïne®, ce qui provoque d'importantes douleurs, et parfois des évanouissements, d'où des déperditions de soins. En 2016, un industriel français en a reproduit. Nous pensions la situation stabilisée, mais en novembre 2017 il nous a alertés sur des problèmes de production, avec un risque de tensions sur l'approvisionnement, voire une rupture sèche à l'échelle mondiale. Pour pallier ces risques majeurs, les autorités françaises se sont organisées : elles ont importé, contingenté et informé les professionnels de santé. Début 2018, un nouveau producteur est arrivé sur le marché, mais il a annoncé la semaine dernière qu'il se retirait. Tout notre travail est réduit à néant.

Nous avons toujours fait état de nos constats et de nos interrogations : les ruptures d'approvisionnement pèsent sur toute la chaîne du médicament, et les usagers sont les premières victimes.

Malgré l'engagement de nos associations notamment sur les décrets de 2012 et 2016, nous constatons l'échec flagrant de la politique en matière de gestion des risques de rupture en France. Nous exigeons une politique forte, afin que tous les acteurs de la chaîne prennent leurs responsabilités.

Mme Selly Sickout, directrice de SOS Hépatites . - Je centrerai mon propos sur la politique vaccinale, avec le cas d'école de la pénurie de vaccin contre l'hépatite B et l'information des usagers et des professionnels de santé.

En situation de pénurie, c'est un véritable scandale : patients et usagers sont ballotés, c'est le système D ! De qui se moque-t-on ? À l'hépatite B, tout le monde le sait, est associé le spectre de la sclérose en plaques. Certes, nous travaillons avec les autorités pour faire évoluer le système afin qu'il soit plus efficace.

L'année dernière, nous avons connu une pénurie de vaccins contre l'hépatite B pour les adultes. Les autorités ont mis en place un plan de rationnement avec des priorisations. Cette organisation a été positive, mais avec un contingentement lié à l'arrêt de l'approvisionnement dans les pharmacies de ville, en réservant les vaccins aux hôpitaux. Ont été mis à disposition, à titre exceptionnel et transitoire, des vaccins initialement destinés aux Pays-Bas. Le rationnement a été proposé par le Haut Conseil de la santé publique avec identification de personnes prioritaires. Les recommandations relatives à l'utilisation des vaccins pédiatriques ont été révisées. Il est parfois délicat de bien informer les patients.

La vaccination avec le Pneumo 23 - qui n'est pas contre l'hépatite B - pour les personnes qui sont en situation immunitaire fragile, qui était recommandée tous les ans, est passée à tous les cinq ans en cas de pénurie. Révise-t-on les recommandations vaccinales à l'issue de la pénurie ?

La révision vaccinale du vaccin pédiatrique contre l'hépatite B a abouti à diviser les doses par deux, afin de continuer à vacciner les enfants nés de mères porteuses du virus - c'est vital pour eux, sinon ils ont plus de 90 % de risques d'avoir une hépatite B chronique, avec une évolution beaucoup plus importante. Pourquoi ne change-t-on pas les recommandations ? Le schéma vaccinal était fondé sur trois doses, désormais deux doses suffisent en cas de pénurie. Notre président, médecin, ne comprend pas ces changements, qui alimentent les militants anti-vaccins. Ayons des recommandations cohérentes et transparentes, au bénéfice des professionnels de santé et des usagers !

Nous avons alerté : ce plan de rationnement n'est pas bon pour la santé publique, parce que, derrière, certaines structures adoptaient d'autres plans de rationnement. Dans le cadre de la priorisation, on sacrifiait les adolescents et les personnes vulnérables ou dans les centres d'hébergement d'urgence. Mais derrière, d'autres restrictions se sont mises en place. Attention à ces plans officieux. Nous devons améliorer l'information envers les professionnels et surtout les usagers, ballotés d'officine en officine.

M. Yann Mazens. - Dans cet exemple significatif, les autorités ont complètement perdu la main et sont obligées d'aligner une série de mesures pour gérer la pénurie. Dès qu'un plan de priorisation, c'est-à-dire de rationnement, est mis en place, certaines structures instaurent des priorisations différentes sur des critères beaucoup plus subjectifs. J'ai ici une note d'un hôpital parisien en ce sens...

M. Daniel Bideau. - Les usagers-patients sont mal informés, désinformés ou sous-informés, par toutes les structures - État, professionnels de santé - avec des messages contradictoires. Il en résulte un manque de confiance, que l'on constate pour la politique vaccinale ou lors de la mise en place de certains médicaments, par exemple contre les effets du cancer de la thyroïde. Comment rétablir cette confiance ?

Il faut avoir un pilote prenant de l'altitude dans l'avion de la gouvernance publique. Au niveau de l'État, au niveau des industriels et de toutes les structures de distribution du médicament, ayons une véritable prévision à long terme de la politique du médicament. Des intérêts commerciaux ont prévalu sur la santé publique. Les laboratoires, structures privées avec une nécessité de rentabilité ont décentralisé dans des pays économiquement plus intéressants, et souvent avec des normes environnementales et sociales plus « avantageuses ». Désormais, ces molécules sont fabriquées en Inde, en Chine, voire au Pakistan, ce qui pose des problèmes de flux : si une seule usine ferme, un médicament disparaît du circuit.

Nous avons besoin, dans le cadre de la politique du médicament, d'une structure d'observation indépendante de la fabrication et de la distribution. Ni les industriels ni les professionnels de santé ne peuvent pas le faire. Cela relève de l'État, qui doit prendre la hauteur nécessaire, sans s'arrêter aux mandats présidentiels, ministériels ou parlementaires. Un service avec une visibilité sur tous les circuits pourrait ainsi être rattaché au ministère de la santé.

Il est du rôle de la représentation nationale de prévoir annuellement dans le projet de loi de financement de la sécurité sociale (PLFSS) ainsi qu'à bien plus long terme une politique du médicament qui ne soit plus à courte vue, faite de rustines, mais une politique de prévision, en toute transparence. C'est essentiel non seulement pour le circuit français, mais également aux niveaux européen et mondial.

Il faudrait aussi une bonne information ascendante et descendante dans tout le circuit, depuis les industriels fabricants jusqu'aux pharmaciens, interlocuteurs directs du patient-usager, qui peuvent rétablir ce lien avec des traitements cohérents et une certaine compétence.

En cas de problème particulier de pénurie d'un médicament à long terme et de doutes sur la notion d'intérêt qui prévaut à l'arrêt du médicament, il faut communiquer auprès des usagers et des professionnels pour une bonne information sur la crise et rétablir la confiance.

Mme Catherine Simmonin . - Sur l'équité en termes d'accès sur les territoires, la négociation pour les hôpitaux en France est segmentaire. Mieux vaudrait une négociation centralisée. Doit-elle être assurée par le Comité économique des produits de santé (CEPS) ? Selon nous, le comité n'est pas en mesure d'assumer cette tâche, mais il faudrait regrouper les différentes structures pour une négociation centralisée. Lorsque vous êtes pris en charge dans un hôpital rural, vous n'avez pas les mêmes chances que dans un grand centre d'oncologie.

Il faut aussi relocaliser la production des molécules de base irremplaçables - environ trente-six en oncologie - sur un site européen contrôlé par la puissance publique européenne.

Parfois, les prix ne baissent pas forcément pour les biosimilaires, notamment pour l'imatinib qui a été génériquée. Le princeps standard homologué coûte 30 000 euros pour un an de traitement, contre 10 000 euros pour le biosimilaire , alors que le coût de production est de 150 à 200 euros. Les entreprises du médicament (LEEM) demandent une augmentation du prix des génériques.

Mais, avec les prix consentis sur les innovations, les entreprises s'orientent davantage vers des productions innovantes, qui ne remplaceront pas les produits de base utilisés au quotidien en oncologie.

Mme Catherine Vergely . - Nos associations sont organisées en comités européens et internationaux. Les problèmes sont communs à tous les pays européens. Les pénuries dépendent des prix des médicaments.

L'Europe a encore des industries de chimie fine, agréées par l'Union notamment en matière écologique. Appuyons-nous sur cette industrie pour produire les molécules princeps. Les pays de l'Est ont aussi des fabricants de chimie fine capables de produire les produits pharmaceutiques ; recensons-les et appuyons-nous sur eux.

Mme Clarisse Fortemaison . - Des outils existent depuis le décret de 2016 obligeant les industriels à fournir des plans de gestion des risques. Toutefois, il faut s'assurer de leur création, de leur qualité et qu'ils soient contrôlés en amont du risque de rupture.

Des mesures préventives et curatives sont nécessaires, comme la multiplication des sites de production, des lignes de production parallèles ou la constitution de stocks. Nous avons les moyens de cette politique pour prévenir des risques sur la santé publique et améliorer la qualité de vie de nos concitoyens.

M. Yann Mazens. - Sur les stratégies commerciales des laboratoires, je vous renvoie au rapport de la Haute Autorité de santé de décembre 2017 sur la pénurie de vaccins contre les infections à pneumocoque. « Cette pénurie fait suite à des choix stratégiques des laboratoires Sanofi Pasteur et MSD Vaccins ». « Un arrêt de commercialisation du vaccin Pneumo 23 a conduit à un déficit de la couverture des besoins de vaccination des populations concernées. » Ce vaccin aurait dû être remplacé par un autre, mais cela n'a pas été le cas, ou il a été insuffisamment remplacé.

M. Yves Daudigny , président . - Merci pour ces interventions très denses et toutes ces informations.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - On pourrait, préventivement, gérer la fabrication au niveau européen. Les laboratoires vont chercher des matières premières en Chine et en Inde, sous prétexte qu'elles n'existent pas en Europe. Sommes-nous dépendants ?

Récemment, le Gouvernement a reçu les laboratoires et leur a promis davantage de budgets pour leurs innovations. Or, selon vous, il faudrait maintenir les produits existants ayant fait leurs preuves... Il n'y a pas de solution ?

Mme Catherine Simmonin . - La fabrication a été délocalisée en Orient en raison de moindres coûts. La FDA arrête des chaînes de production en cas de non-respect des normes sanitaires ou de sécurité des personnes. Certains choix stratégiques répondent à un appât vers l'innovation, très lucrative aujourd'hui, au lieu de répondre à l'objectif premier de produire des médicaments à des fins de santé publique.

Mme Véronique Guillotin . - Médecin, j'ai vacciné de nombreuses personnes avec le Pneumo 23. Je n'ai jamais reçu d'indications de vaccination tous les ans ni vu cela dans les AMM. Il faut faire un vaccin et un rappel tous les trois ans. Les dernières préconisations faisaient état d'une vaccination tous les trois à cinq ans. Quel est le lien de causalité entre l'écart entre le rappel tous les trois ans et celui tous les cinq ans et la pénurie ? Cette durée repose sur des études médicales.

Mme Selly Sickout . - Je connais moins bien le dossier Pneumo 23 que celui de l'hépatite B. Dans cet exemple, les recommandations ont été mises de côté lors de la pénurie : il faut remettre cela dans son contexte.

M. Yann Mazens. - Nous avons des témoignages. En cas de pénurie, il y a des recommandations vaccinales particulières. Les gens ne comprennent plus. Il est plus compliqué de stabiliser une politique vaccinale dans ce contexte.

Mme Véronique Guillotin . - Je partage le fait qu'il faut informer les patients en cas de pénurie, mais attention à ne pas créer de liens de causalité. Les obligations vaccinales ont été modifiées en raison du manque de confiance. Il est nécessaire d'avoir une information transparente et juste.

M. Yann Mazens. - Certains patients ont témoigné avoir « bidouillé » en coupant des médicaments pour l'épilepsie afin de les donner à leurs enfants, ou commandé leurs médicaments à l'étranger ; cela pose des problèmes de sécurité sanitaire.

Mme Sonia de la Provôté . - Que pensez-vous de la distribution de médicaments en dehors des pharmacies ? Les usagers y sont-ils favorables ? Nous-mêmes sommes persuadés de la plus-value du conseil des pharmaciens...

Vos propos sur l'AMM, qui frisent l'accusation, me conduisent à m'interroger. Il faudrait se saisir de ce sujet. Cela dépend d'une agence de l'État. Nous devrions établir un état des lieux des agences publiques et parapubliques pour, éventuellement, les regrouper en une seule. Dans ce milieu, les interlocuteurs sont nombreux.

M. Daniel Bideau. - La commercialisation hors officine doit être sécurisée pour les usagers-patients. Sur internet, il peut y avoir de tout : certains circuits, dépendant directement des officines, sont sécurisés. D'autres ne le sont pas du tout, avec aucune garantie d'obtenir la bonne molécule.

Nous devons avoir une certaine transparence et évaluer la commercialisation sur internet, à court et long terme, en matière de sécurité, de prix et de quantité vendue. Si les circuits sont sécurisés pour les officines françaises, ce n'est pas le cas à l'étranger.

Mme Catherine Simmonin . - En oncologie, nous avons quelques difficultés avec les AMM. La Ligue a demandé la liste des autorisations temporaires d'utilisation (ATU) par indication, pour un meilleur accès à l'innovation. Une fois l'AMM posée et que le laboratoire demande une autre indication, il n'est plus possible d'avoir une ATU par indication.

Autre problème, l'analyse génomique des tumeurs : des chimiothérapies innovantes sont ciblées sur le mélanome, et la même cible de la tumeur est rencontrée sur le cancer du poumon. Les patients sont au courant par leur oncologue que cette cible répondrait avec un traitement qui a une AMM sur le mélanome, mais qu'ils ne peuvent en bénéficier... La Ligue a raisonné sur une ATU nominative pour ces personnes laissées sur le bord de la route ? Cette personne de cinquante-cinq ans nous a écrit un message poignant : elle n'est pas à la fin de sa vie, mais elle a un cancer du poumon qui a cette cible, sans avoir accès à ce traitement...

Mme Catherine Vergely . - C'est exactement ce que connaissent tous les enfants atteints de cancer, qui ont des indicateurs de thérapies souvent très différents de ceux des adultes. Néanmoins, certains sont communs et les enfants n'ont pas accès à ces molécules innovantes puisque, par définition, ils ne sont pas dans l'indication pour laquelle l'AMM a été déposée. Nous demandons des extensions systématiques pour les enfants. Les AMM et les ATU doivent être faites en fonction des cibles et non plus de l'âge ou de la pathologie. En pédiatrie, 65 % des molécules utilisées chez l'enfant ne sont pas couvertes, au niveau européen, par une AMM pédiatrique. Un règlement pédiatrique européen, incitatif, a été mis en place. Les industriels se sont saisis du sujet, car le prix des médicaments est suffisamment élevé ; grâce au règlement, l'industriel bénéficie de six mois de protection supplémentaires sur son brevet et sur toutes les formes du médicament, y compris celles pour les adultes. Compte tenu du prix des molécules innovantes contre le cancer, c'est très intéressant financièrement !

L'AMM pose un problème global, mais imposons rapidement aux industriels des AMM pédiatriques systématiques, mais cela nous éloigne du sujet des pénuries.

Mme Véronique Guillotin . - Dans le rapport que j'ai réalisé avec Catherine Deroche et Yves Daudigny, nous avons bien pris en compte l'élargissement possible des ATU vers des extensions d'indications. Ces propositions ont été reprises.

Mme Catherine Simmonin . - Il s'agit d'ATU nominatives.

M. Yann Mazens. - Quelle est l'innovation ? La définition n'est pas la même pour l'industriel et le patient... L'accès à l'innovation ne doit pas saper l'évaluation du médicament. Il faut un aspect précoce amélioré, notamment l'ATU, mais cela ne doit pas devenir un argument des industriels pour sabrer le dispositif d'évaluation du médicament, qui doit plutôt être renforcé.

Mme Catherine Simmonin . - L'évaluation en vie réelle est indispensable et n'est pas forcément très bien menée. Cela nous manque pour sécuriser l'innovation.

M. Yves Daudigny , président . - Merci pour toutes ces contributions, même si nous aurions souhaité disposer de plus de temps pour cette audition.

Audition de la Caisse nationale de l'assurance-maladie (Cnam),
Docteur Michèle Surroca, responsable du département des produits de santé, Paule Kujas, adjointe au responsable

(jeudi 19 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Notre mission d'information poursuit ses travaux par l'audition de la Caisse nationale de l'assurance maladie (Cnam), représentée par le Dr Michèle Surroca, responsable du département des produits de santé, et son adjointe, Mme Paule Kujas. Je tiens à vous remercier, mesdames, d'avoir répondu à notre invitation.

Cette audition sera l'occasion d'appréhender ensemble le coût que peuvent représenter les ruptures de stock de médicaments pour l'assurance maladie, notamment en raison de la mise en place de traitements alternatifs ou de recours à des importations de produits qui doivent être reconditionnés. Il nous faut déterminer si une action sur les prix des médicaments s'impose pour prévenir la multiplication des tensions d'approvisionnement consécutives à des arrêts de commercialisation, par exemple dans le cas de médicaments anciens ou génériques.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Je vous remercie moi aussi, mesdames, de votre présence. Vous avez reçu un questionnaire qui pourra servir de trame à cette audition et vous pourrez aussi, si vous l'acceptez, nous faire parvenir une contribution écrite afin que nous fassions la synthèse la plus complète possible d'ici à la fin du mois de septembre.

Je ne reviendrai pas sur la question du coût de ces pénuries, M. le président l'a évoquée. Quelle est votre appréciation des mesures de substitution prises dans certaines situations de pénurie ? Vous paraissent-elles présenter toutes les garanties en termes de sécurité et d'efficacité pour les patients concernés - le patient doit être remis au centre des préoccupations -, mais aussi d'efficience pour les finances sociales ?

Au cours des auditions, des représentants des professions pharmaceutiques ont évoqué comme un mode de gestion envisageable des situations de pénurie la possibilité, semble-t-il déjà mise en oeuvre au Québec, d'autoriser les pharmaciens à effectuer une substitution de molécule ou de traitement en cas d'indisponibilité du médicament prescrit par le médecin. Que pensez-vous de ce mécanisme ? Quelles sont, selon vous, les actions à mettre prioritairement en oeuvre pour assurer la bonne prise en charge des patients dans de telles situations ?

Dr Michèle Surroca, responsable du département des produits de santé à la Caisse nationale de l'assurance maladie (Cnam). - Vous parlez d'une alternative au système actuel qui fait appel aux autorisations d'importation, gérées par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Dans ce cadre, la Cnam intervient en aval pour garantir la facturation de ces produits dans de bonnes conditions. Nous ne sommes pas les acteurs qui autorisent la commercialisation de ces produits pharmaceutiques ou apprécient la qualité de ceux-ci. Nous n'avons pas à porter de jugement sur la possibilité pour les autorités compétentes de dresser des listes de médicaments considérés comme parfaitement équivalents et présentant toutes les garanties nécessaires en matière de sécurité, à l'instar de ce qui se passe aujourd'hui pour les génériques, en vue d'élargir le panel de produits disponibles, dès lors qu'il n'y a pas de surcoût pour la collectivité.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Vous pouvez nous donner votre avis sur ce point...

Dr Michèle Surroca. - Comme je l'ai dit, dès lors qu'il s'agit d'un produit parfaitement équivalent - vous l'avez très justement souligné, le patient doit avoir le même accès à des produits de qualité -, sans surcoût, l'idée pourrait être tout à fait intéressante.

M. Yves Daudigny , président . - Pouvez-vous répondre de manière générale aux questions qui vous ont été adressées ?

Mme Paule Kujas, adjointe au responsable. -Vous avez sollicité la Cnam pour avoir des données sur l'évolution du prix concernant quatre classes thérapeutiques ; nous vous les transmettrons dans le courant de la semaine prochaine.

Dr Michèle Surroca. - Nous n'aurons pas la profondeur de 2003, car il y a eu des modifications dans le suivi de ces molécules. Aussi, nous remonterons aussi loin que possible pour que vous ayez connaissance de l'évolution.

Mme Paule Kujas. - Nous n'avons pas connaissance des prix des médicaments hospitaliers : les médicaments sont achetés directement par les pharmaciens via des appels d'offres ; ils sont inclus dans les groupes homogènes de séjours (GHS). Pour plus de visibilité, vous pouvez prendre attache auprès de l'Agence technique de l'information sur l'hospitalisation (ATIH), qui réalise une enquête annuelle sur les prix des médicaments hospitaliers.

Concernant les surcoûts dans la gestion des ruptures de stock de médicaments, le prix de certains produits importés est effectivement supérieur au prix du médicament en rupture ; l'exemple récent est le BCG (bacille de Calmette et Guérin) intra-vésical, dans le cadre de la rupture de stock de l'ImmuCyst®, un produit utilisé dans le traitement du cancer de la vessie. Les prix demandés par les laboratoires peuvent être supérieurs, et ils le sont très souvent. En revanche, dans le cadre des négociations avec les laboratoires, une clause prévoit que ces derniers fournissent l'intégralité des demandes du pays, sauf à voir le prix baisser.

Vous nous avez interrogés sur le coût annuel estimatif pour l'assurance maladie des ruptures de stock et tensions d'approvisionnement. Lorsque la France importe un produit, la réglementation exige que celui-ci soit fourni non plus par les pharmacies de ville, mais par les pharmacies à usage intérieur des établissements de santé autorisés à la rétrocession, en vertu de l'article L. 5126-8 du code de la santé publique. La pharmacie facturera le produit à l'assurance maladie via un code générique, le PHI. Ainsi, 8 millions d'euros de produits ont été rétrocédés en 2017, sachant que ce chiffre est probablement sous-évalué, car certaines pharmacies utilisent d'autres codes génériques.

M. Gérard Dériot . - Ce n'est pas un surcoût pour l'assurance maladie ; c'est une rétrocession.

Mme Paule Kujas. - Le prix est librement fixé par l'industriel, avec une marge de vingt-deux euros environ pour l'établissement : lorsque le prix est inférieur à vingt-deux euros, une circulaire précise qu'il n'y pas de marge.

M. Yves Daudigny , président . - Vous parlez des produits importés, avec l'accord de la Cnam dans les cas de pénuries ou de tensions ?

Mme Paule Kujas. - Exactement. En cas de pénurie, l'ANSM recherche un produit équivalent disponible dans les autres pays européens, elle donne alors une autorisation d'importation et le produit ne sera disponible que dans les pharmacies à usage intérieur (PUI). On parle de surcoût parce que, comme je l'ai dit, le prix est un peu plus élevé que le produit initial français.

Mme Sonia de la Provôté . - Systématiquement ?

Mme Paule Kujas. -Très souvent.

Mme Sonia de la Provôté . - La question est importante.

Mme Paule Kujas. - Je ne serai pas aussi catégorique, mais je dis qu'il est très souvent supérieur. Nous n'avons pas encore toutes les données, mais, au vu des derniers exemples, les produits sont effectivement plus chers.

M. Gérard Dériot . - Cela prouve que les médicaments français sont moins chers.

M. Yves Daudigny , président . - Est-ce la même molécule ou une autre ?

Mme Paule Kujas. - C'est souvent la même molécule, mais avec un conditionnement, des résumés de caractéristiques de produit ou un dosage différent de celui qui est disponible en France. Dans tous les cas, il faut fournir aux patients une notice en français.

Mme Sonia de la Provôté . - Et les autorisations de mise sur le marché (AMM) sont aussi différentes ?

Mme Paule Kujas. -Tout à fait. Les laboratoires décident de déposer des AMM comme ils le veulent.

Vous avez aussi évoqué la problématique des marchés hospitaliers.

M. Yves Daudigny , président . - Plus les marchés sont importants, plus les hôpitaux ont la possibilité d'avoir des prix intéressants, avec deux conséquences : le marché est moins intéressant pour l'industriel et, surtout, les productions sont concentrées sur un faible nombre de laboratoires, voire un seul. En cas d'incident, il y a donc pénurie. On en arrive à une injonction contradictoire : on demande aux hôpitaux de se regrouper pour avoir des prix plus bas, mais avec le risque plus grand de connaître une pénurie.

Mme Paule Kujas. - La massification des achats fait que les prix sont tirés vers le bas. Si l'industriel ne peut pas fournir, cela pose effectivement le problème de l'approvisionnement.

M. Yves Daudigny , président . - Dans le cadre de cette mission, on nous parle de prix trop bas.

Mme Paule Kujas. - Dans les achats hospitaliers, il faut distinguer les produits en monopole - en l'absence de concurrent, les prix ne baissent pas -...

Mme Sonia de la Provôté . - Ils relèvent d'un savoir-faire particulier.

Mme Paule Kujas. - Ce n'est pas là une critique.

Mme Sonia de la Provôté . - Un laboratoire n'a pas le monopole pour rien.

Mme Paule Kujas. - Il faut donc les distinguer des produits en concurrence.

Dr Michèle Surroca. - Dans ce cas, cela peut poser problème.

Mme Paule Kujas. - Concernant les achats hospitaliers, c'est le laboratoire qui, dans le cadre d'un appel d'offres, propose son prix.

M. Gérard Dériot . - Avec la création des groupements hospitaliers de territoire (GHT), les prix devraient baisser.

Mme Paule Kujas. - L'objectif est d'avoir un livret du médicament commun dans les établissements faisant partie du GHT. Mais il y avait déjà des groupements d'achats régionaux et nationaux ; le réseau UNICANCER achète pour les centres de lutte contre le cancer. Cette massification existe maintenant depuis une dizaine d'années.

M. Yves Daudigny , président . - On demande aux hôpitaux de se regrouper, mais ils n'auront plus qu'un seul gros fournisseur. En cas d'incident sur la chaîne de fabrication, il y a pénurie.

Mme Sonia de la Provôté . - À force de vouloir le prix le plus bas, on va arriver à un moment à l'os. À l'image du numerus clausus, on défendait l'idée qu'un nombre moindre de médecins entraînerait une baisse des dépenses de santé. On ne peut pas massifier les malades, si je puis dire. À un moment, on ne pourra pas faire plus. Où s'arrête-t-on ? Il faudra peut-être se dire que l'on ne veut plus être confronté à ces problèmes délétères, avec la rupture de prise en charge thérapeutique, les pénuries plus ou moins prévues. Il s'agit là d'un véritable sujet de santé publique.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - Mon propos va dans le même sens. La problématique, c'est celle du prix juste. Comment peut-on l'évaluer ? Du fait du monopole de laboratoires sur certains médicaments, ceux-ci coûtent très cher de façon injustifiée, ce qui crée des surcoûts importants.

M. Hugues Saury . - Ce raisonnement pour le médicament hospitalier peut-il être étendu au médicament de ville ? Vous avez dit précédemment que vous imposiez le prix du médicament remboursable...

Dr Michèle Surroca. - Non.

M. Hugues Saury . - Le prix du médicament vendu dans les officines est fixé par certaines autorités, dont la Cnam ?

Par ailleurs, en matière de prix, comment se place notre pays par rapport aux pays européens ? Le fait d'avoir contraint le prix des médicaments ne nous met-il pas dans une situation défavorable ? Cela n'incite-t-il pas les industriels à produire davantage pour les pays où le prix est plus élevé ?

Dr Michèle Surroca. - Sur la question du prix, nous intervenons parce que nous sommes membres du Comité économique des produits de santé (CEPS) au sein duquel ont lieu les discussions sur la tarification et la fixation des prix, sur la base d'une évaluation de la Haute Autorité de santé (HAS). L'article L. 162-16-4 du code de la sécurité sociale prévoit dans son 6° que nous devons nous inspirer de l'existence de prix ou de tarifs inférieurs pratiqués dans d'autres pays européens présentant une taille totale de marché comparable, à savoir l'Allemagne, l'Espagne, l'Italie et le Royaume-Uni.

Par ailleurs, l'accord-cadre signé entre le CEPS et le LEEM (syndicat professionnel Les entreprises du médicament) prend en considération des situations particulières : lorsque le coût de production a été augmenté ou lorsque des classes thérapeutiques doivent être maintenues sur le marché pour répondre à des exigences de sécurité sanitaire ou environnementale. Au moment de la fixation du prix et dans le suivi du prix, des garde-fous ont été prévus pour éviter l'arrêt de la production dans ces cas. Il s'agit d'une régulation subtile pour pouvoir garantir l'accès à la fois à des produits innovants plus coûteux, notamment les biothérapies, mais avec une véritable valeur ajoutée, et à des produits un peu plus anciens, génériqués, à un tarif moindre. C'est effectivement le juste prix.

Mme Paule Kujas. - Les laboratoires ne manquent pas de demander des hausses de prix pour des produits anciens, dont le prix de production est important.

Mme Sonia de la Provôté . - Répondez-vous souvent par l'affirmative ?

Mme Paule Kujas. - Oui, bien sûr.

Dr Michèle Surroca. - Dès lors que l'argumentation est fondée, la demande est examinée par le comité.

Mme Paule Kujas. - Bercy travaille justement à l'élaboration d'un document normalisé pour tous les laboratoires.

Permettez-moi de revenir sur les médicaments hospitaliers. L'hôpital se trouve actuellement dans un équilibre assez instable dans la mesure où le produit ne doit pas dépasser 30 % du tarif du GHS. La régulation à l'hôpital et en ville est diamétralement opposée.

Mme Sonia de la Provôté . - C'est un autre sujet.

Mme Paule Kujas. -Exactement. L'établissement répond en général au mieux-disant dans les appels d'offres.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - Comment expliquez-vous que le prix du BICNU®, qui avait disparu, soit passé de 30 euros à 1 500 euros aujourd'hui ? Vous dites que des laboratoires remettent sur le marché certains médicaments, sous réserve qu'ils puissent en augmenter le prix. Mais là on est dans des extrêmes incroyables !

Mme Paule Kujas. - Il y a des laboratoires qui ont toujours commercialisé le produit et arguent de l'augmentation des coûts de production. Concernant le BICNU®, la situation est complètement différente : le laboratoire a été repris par un autre. Nous partageons votre constat, mais ce produit est nécessaire pour traiter les mélanomes et les métastases cérébrales.

M. Yves Daudigny , président . - Les laboratoires délivrent des quantités déterminées aux grossistes-répartiteurs, qui ne correspondent pas obligatoirement aux demandes des pharmacies. Qui décide des quotas ? L'industriel ? Quel rôle joue la Cnam en la matière ? Existe-t-il éventuellement des accords entre les industriels et la Cnam ?

Dr Michèle Surroca. - La Cnam n'intervient pas du tout sur la question du contingentement.

M. Yves Daudigny , président . - Ce sont les industriels qui prévoient les quantités.

Mme Paule Kujas. - C'est l'ANSM qui traite cette question avec les laboratoires.

Mme Sonia de la Provôté . - Une dernière question : qui, dans le cadre du projet de loi de financement de la sécurité sociale, décide qu'une part du médicament ou des soins de ville doit contribuer à la diminution des dépenses ? Il y a forcément des échanges avec la Cnam. Au vu de la situation actuelle, est-il encore raisonnable de diminuer la part de la dépense relative au médicament ?

M. Gérard Dériot . - C'est le ministre qui prend cette décision.

Mme Paule Kujas. - Oui, les projections de l'objectif national des dépenses d'assurance maladie (Ondam) sont faites par le ministère de la santé.

Mme Sonia de la Provôté . - Rassurez-moi, c'est aussi en lien avec la Cnam ?

Mme Paule Kujas. - Oui, bien sûr, nous sommes au courant.

Dr Michèle Surroca. - Les objectifs sont discutés. Quant aux moyens de les atteindre...

Mme Paule Kujas. - Cela ne concerne pas que la baisse des prix. Sont aussi évoqués un meilleur usage, le volume... Mais je suis d'accord, depuis quelques années, les baisses de prix sont très importantes.

Mme Sonia de la Provôté . - Les déremboursements...

Dr Michèle Surroca. - C'est un autre sujet. Il y a une gestion sur les tarifs et une gestion sur les volumes par des actions de pertinence et d'amélioration du bon recours ; nous intervenons sur ces aspects. On est dans le juste prix, mais aussi dans le juste soin.

Concernant les déremboursements, doit être posée la question de savoir pour quelles raisons la collectivité paie. Cela passe par un processus de réévaluation. Il s'agit de mesurer la valeur ajoutée d'un produit pour la collectivité, considérant que le paysage thérapeutique et les alternatives ont changé.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - Travaillez-vous en liaison avec les administrations médicales des autres pays européens ? Existe-t-il des critères communs ? Des offres sont-elles négociées ? Y a-t-il une première approche de négociation européenne ?

Dr Michèle Surroca. - Il y a une volonté de mutualiser des évaluations de technologie de santé - médicaments, dispositifs médicaux - et de partager des critères communs ; le projet EUnetHTA, European Network for Health Technology Assessment, le réseau européen en matière d'évaluation de technologies de santé, avait pour objet de conduire des évaluations communes avec des critères d'appréciation communs de la valeur ajoutée. Concernant les tarifs, les prix et l'accès au remboursement, chaque État membre a ses propres critères, contrairement à l'AMM où il existe un processus d'autorisation européenne. Or ce dispositif pourrait être intéressant pour les négociations de prix qui examinent le prix facial et le prix net remisé.

M. Yves Daudigny , président . - Nous vous remercions de vos interventions, mesdames.

Dr Michèle Surroca. - Nous vous enverrons les données chiffrées.

Audition de centrales d'achat de produits de santé en milieu hospitalier

Agence générale des équipements et produits de santé (AGEPS)
Claire Biot, directrice
Nicolas Lallemand, directeur des achats de produits de santé

UniHA
Bruno Carrière, directeur général
Marc Lambert, pharmacien, chef de service à l'Assistance Publique Hôpitaux de Marseille, coordonnateur d'achats, secrétaire général de la commission des pharmaciens de  CHU

Club des acheteurs de produits de santé (CLAPS)
Éric Tabouelle, vice-président du Claps, président d'Helpevia
Christophe Pitré, membre du bureau du Claps, pharmacien coordinateur
du groupe Vivalto

(jeudi 19 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président. - Nous accueillons des représentants de centrales d'achats de produits de santé en milieu hospitalier : l'Agence générale des équipements et produits de santé (Ageps), le groupement de coopération sanitaire UniHA et le club des acheteurs de produits de santé (Claps). Nos travaux ont mis en lumière les fragilités nées de la massification des appels d'offres passés par les hôpitaux publics. Les entreprises candidates ont tendance à se regrouper pour faire baisser les prix et proposer ainsi le dossier le plus compétitif. Cette concentration n'est pas saine, puisque le défaut du titulaire du marché a, le cas échéant, des conséquences lourdes pour nombre d'hôpitaux, qui doivent s'approvisionner auprès de fournisseurs hors marché, libres de pratiquer des tarifs bien supérieurs. Comment remédier aux effets délétères de ces appels d'offres massifs ? Les clauses d'achat pour compte sont-elles efficaces et respectées ? Faut-il réglementer les prix des médicaments acquis dans le cadre d'appels d'offres ? Serait-il possible d'imposer des capacités de réserve aux fournisseurs ou de généraliser l'attribution de marchés à plusieurs entreprises ?

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Nous entendons hélas rarement vos organismes, alors que leur rôle est crucial dans la chaîne de distribution du médicament. Nicole Poisson, de l'Ageps, nous a fourni d'ores et déjà un éclairage précieux sur le fonctionnement d'une centrale d'achats de médicaments, que vous pourrez utilement compléter. Le questionnaire qui vous a été envoyé, et que je souhaite compléter par quelques interrogations supplémentaires, constituera la trame de nos échanges.

Êtes-vous fréquemment confrontés à des situations de pénurie ou de tension d'approvisionnement ?

Quelles les situations vous ont paru les plus marquantes au cours des dernières années par leur durée ou par le risque encouru pour les patients ?

Les phénomènes de pénurie ont-ils un coût pour les finances hospitalières ?

Les conditions tarifaires de l'achat de médicaments aux industriels par les établissements de santé contribuent-elles à la création de situations de pénurie ?

Quel regard portez-vous sur les exportations parallèles et sur le contrôle auquel elles sont soumises ? Quelles actions devraient, enfin, prioritairement être menées pour assurer la meilleure prise en charge des patients dans des situations de rupture ?

M. Bruno Carrière, directeur général d'UniHA. - Je suis accompagné du docteur Marc Lambert, pharmacien à l'Assistance publique de Marseille, qui a la particularité de piloter un marché important d'anticancéreux qui pèse plus d'un milliard d'euros en volume annuel. Vous avez évoqué, monsieur le président, un lien entre massification des achats et ruptures d'approvisionnement. Notre problématique d'acheteur consiste à assurer la continuité entre les producteurs, dont dépend la situation économique de l'offre, et les besoins des prescripteurs de médicaments. Or, le marché pharmaceutique se caractérise par une importante concentration des firmes industrielles, qui adaptent leur stratégie mondiale en fonction de l'attractivité des territoires en matière, notamment, de prix ou encore de stabilité des réglementations dont la fiscalité. Nous travaillons ainsi avec une cinquante d'entreprises, mais l'étroitesse du marché recouvre des situations fort hétérogènes entre simples distributeurs de produits, qui ne maîtrisent pas les phases amont de développement de produit et de mise sur le marché, ni les phases aval d'industrialisation - et à ce niveau les acheteurs apprécient l'influence ou le poids que pèse le distributeur dans un processus européen de centre de décision sur l'allotissement des volumes de production -, des entreprises pharmaceutiques qui sont des gestionnaires d'actifs - brevets et autorisations de mise sur le marché (AMM) - dont la démarche apparaît assez souvent uniquement patrimoniale, et désormais des entreprises pharmaceutiques qui épousent le plus souvent un périmètre incluant des activités de marketing, de mise sur le marché, de développement, voire de surveillance de fournisseurs auxquels on sous-traite la recherche et le développement avec des stratégies d'acquisition lorsque cela s'avère pertinent. À côté de cela, vous avez des façonniers, c'est-à-dire des industriels spécialisés dans la production des médicaments, parfois des principes actifs, qui peuvent travailler pour différentes enseignes pharmaceutiques.'' Comme il s'agit d'une activité globale, interviennent des stratégies de localisation des centres de production de médicaments et de principes actifs : lorsqu'une usine de principe actif connaît une difficulté de production, elle peut bloquer plusieurs mois l'ensemble de la chaîne de distribution.

Les acheteurs doivent, en conséquence, être capables d'appréhender la diversité des situations, qui pourraient se présenter. Les ruptures, en effet, relèvent de causes multiples : un problème de qualité peut conduire à l'arrêt de la production dans une usine, et dans ce cas, lorsqu'une seule usine alimente le marché européen, c'est toute l'Europe qui, pendant plusieurs mois, sera confronté à l'indisponibilité du produit ; des problèmes de qualité peuvent se déduire des contrôles opérés 'par les autorités sanitaires - la Food and Drug Administration (FDA) a ainsi fait récemment fermer plusieurs usines de production de poches de perfusion, créant une pénurie du produit aux États-Unis - ; l'arbitrage entre pays en fonction du prix des médicaments - je pense notamment à 'l'albumine -, d'où une concurrence entre les nations sur les prix d'achat ; existent également des intermédiaires qui organisent la distribution et peuvent aussi polluer le circuit en réaffectant quelques volumes de médicaments initialement destinés à certains pays pour les réorienter vers d'autres pays plus rémunérateurs. Nous devons intégrer les différents risques associés à nos interlocuteurs à nos cahiers des charges pour aboutir au meilleur compromis entre contraintes économiques du marché et besoins des hôpitaux.

Mme Claire Biot, directrice de l'Ageps. - Bruno Carrière ayant présenté avec clarté les différentes origines des ruptures de stock, je limiterai mon propos à la force d'organisation en la matière de l'Assistance-publique-hôpitaux de Paris (AP-HP), qui représente environ 10 % de l'hospitalisation en France. L'Ageps poursuit, dans le cadre de son rôle central dans l'approvisionnement des produits de santé, cinq missions : l'évaluation des produits de santé aux fins de leur référencement et de recommandations sur leur bon usage, l'achat de produits dans le cadre de marchés, l'approvisionnement centralisé et la livraison des hôpitaux parisiens, le développement et la fabrication de médicaments indispensables pour des besoins non couverts par les laboratoires privés et la gestion pharmaceutique d'essais cliniques lorsqu'ils sont promus par l'AP-HP. Nous pensons tirer une vraie force cette approche intégrée de l'évaluation à l'approvisionnement en passant par l'achat, qui nous permet de disposer d'une vision centralisée pour le compte de tous les hôpitaux de l'Assistance publique, dans la gestion des situations de tension d'approvisionnement qui sont nettement plus fréquentes depuis les dernières années qu'auparavant. Dans ces circonstances, l'Ageps recherche des alternatives de traitement pour les patients et émet les recommandations afférentes. Notre plateforme logistique, que l'on appelle « service approvisionnement distribution », gère, en outre, les situations de pénurie en vue de livrer de manière contingentée les produits concernés aux hôpitaux, de sorte que nous puissions disposer de stocks pendant un certain temps, alléger la charge de travail des hôpitaux et assurer au mieux la continuité des traitements.

M. Éric Tabouelle, vice-président du Claps, président d'Helpevia. - Je suis venu accompagné de M. Christophe Pitré, membre du bureau du Claps, pharmacien coordinateur du groupe Vivalto. Je partage l'analyse de Bruno Carrière sur le rôle des phénomènes externes à l'oeuvre à l'échelle mondiale sur les ruptures de stock.

Le volume de consommation de médicaments ne cesse de croître, notamment dans les pays dits BRICS - Brésil, Russie, Inde, Chine, Afrique du Sud - et, désormais, l'Europe ne représente plus que le troisième marché, après l'Asie, pour l'industrie pharmaceutique, avec une logique démographique de besoins de santé absolument majeure qui monopolise l'attention des industriels en termes de débouchés économiques. Elle fait évidemment les frais de ce report de consommation à l'est de la planète, mais également des stratégies de sous-traitance et de délégation de ces grands opérateurs mondiaux qui se sont démunis de leurs propres outils industriels afin de peser sur des sous-traitants desquels ils sont aujourd'hui victimes lorsque ceux-ci connaissent quelques difficultés. Le même phénomène est observé en matière de raréfaction des matières premières : lorsqu'un produit n'est fabriqué que dans un ou deux sites de production, le risque de rupture est élevé.

Le Claps représente près de 90 % des acheteurs hospitaliers, publics et privés, de produits de santé. À l'été 2017, nous avons mené auprès de nos membres une enquête sur les ruptures les plus fréquentes et les perturbations occasionnées sur l'activité des établissements de santé et la prise en charge des patients, compte tenu des alternatives proposées, voire, parfois, des reports de traitement imposés. L'étude a montré que 52 % des  260 cas de rupture différents recensés en quatre mois concernaient cinq laboratoires et trois domaines thérapeutiques : l'antibiothérapie injectable, avec quatorze molécules, soit 80 % de l'arsenal thérapeutique courant, proportion rendant complexe le recours à des alternatives ; l'oncologie avec seize molécules et l'anesthésie avec huit molécules. Depuis le printemps, nous menons une nouvelle enquête, dont les résultats seront connus à la fin du mois de septembre, sur l'analyse des risques afférents à ces ruptures pour les établissements et pour les patients.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Quel est l'impact financier des situations que vous décrivez que les établissements de santé ?

M. Éric Tabouelle. - Les représentants de l'UniHA et de l'Ageps vous répondront mieux que je ne pourrais le faire. Le dispositif d'achat pour compte dans le cadre des commandes publiques, a priori vertueux, est, en réalité, perverti par les industriels, qui surfacturent scandaleusement les produits lorsque le titulaire d'un marché se trouve défaillant. Voyez la gemcitabine, molécule d'oncologie : alors que le prix du marché était fixé à 8 euros, le produit a été facturé 200 euros par un laboratoire concurrent ! Il n'est pas rare de voir des prix augmentés de 500 % à 2 000 % par rapport au prix du marché ! Un autre produit, du fer injectable, actuellement en rupture, est facturé 20 euros alors que le prix du titulaire du marché était fixé à 2 euros. Dans le contexte, la différence semble presque raisonnable... Il est donc indispensable de mieux réguler le marché en encadrant davantage les majorations pratiquées dans le cadre des clauses d'achat pour compte : soit en référence du prix de marché de l'établissement et du fournisseur titulaire du marché, soit en référence du prix initialement proposé par le laboratoire qui n'a pas été retenu.

Les laboratoires doivent cesser d'utiliser cet outil comme un élément de stratégie concurrentielle, afin de mettre à mal le concurrent avec des indices de surfacturation qui représentent annuellement des centaines de milliers voire des millions d'euros de surfacturation !

M. Yves Daudigny , président . - Avec de telles différences de prix, le titulaire défaillant du marché paie-t-il réellement le laboratoire concurrent ?

M. Marc Lambert, pharmacien, chef de service à l'Assistance publique-hôpitaux de Marseille, coordonnateur d'achats, secrétaire général de la commission des pharmaciens de centres hospitaliers universitaires (CHU). - En 2012, le laboratoire israélien Teva, spécialiste des génériques, a été retenu, dans le cadre d'un appel d'offres pour UniHA, pour la fourniture de la molécule anticancéreuse Oxaliplatine®, initialement princeps de Sanofi. Or, après un problème de production, la clause d'achat pour compte a dû être activée à un prix 1 127 fois plus élevé ! Je parle au nom de six coordonnateurs qui pèsent 2,5 milliards d'euros d'achats de médicaments. Les ruptures de stocks représentent davantage un danger pour les enfants et les personnes âgées, plus vulnérables. Des alternatives de traitement demeurent généralement possibles, mais tous les établissements de santé de disposent pas en la matière d'une expertise équivalente à celle dont bénéficient les CHU qui intègrent des commissions du médicament et des dispositifs médicaux stériles (Comédims). Depuis quatre ans, la loi de financement de la sécurité sociale oblige, dans le cadre du programme « Performance hospitalière pour des achats responsables » (Phare), les hôpitaux à des économies drastiques sur les achats de médicaments - la dernière prévoyait une diminution de 900 millions d'euros de l'enveloppe allouée - au risque de tensions sur le marché des médicaments et, prochainement, des dispositifs médicaux, comme les endoprothèses aortiques dont le prix est quatre fois 'plus élevé en Allemagne et en Italie qu'en France. Prenons garde au tarissement de l'offre par les prix ! La France a la chance de bénéficier de champions nationaux, qui travaillent pour des multinationales du médicament et pourraient produire pour le marché français et européen. Nous devons les soutenir ! Entre le 1 ^er janvier et le 13 juillet, les hôpitaux ont enregistré  332 messages de rupture de stock. C'est extrêmement chronophage, au moins un équivalent temps plein est consacré, dans les établissements, notamment les CHU, 'à la recherche de sources alternatives d'approvisionnement.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Je suis convaincu qu'il n'existe pas de solution unique pour remédier à votre constat. Estimez-vous notamment pertinent de créer un laboratoire public de production des molécules les plus utiles ?

M. Marc Lambert. - Je ne crois pas en des solutions d'avant mai 2017 ! L'administration n'est pas capable de mobiliser les fonds pour produire à l'échelle industrielle des médicaments d'extrême qualité. Cette compétence relève des laboratoires privés. En 1988, un inspecteur général des affaires sociales était venu m'interroger sur la pertinence de la production, par l'AP-HP, de solutés massifs.

Cette époque est révolue ! La production doit être du ressort des industriels. Les ruptures de stock sont souvent liées aux exigences, croissantes, des agences sanitaires, notamment américaine, européenne et japonaise, qui conduisent à la fermeture, pour plusieurs semaines ou mois, de sites de production en Inde et en Chine.

M. Éric Tabouelle. - Il convient de favoriser la production des molécules essentielles sur le territoire européen en relocalisant des sites. L'augmentation des cas de rupture depuis 2011 est due à la fois au développement de la sous-traitance de la production et à la vente de portefeuilles de produits à des laboratoires secondaires incapables d'assurer le maintien des volumes de production. Il faut certes saluer la rigueur des conditions d'AMM, qui garantit la qualité des produits, mais il apparaît à tout le moins surprenant qu'il n'existe aucun dispositif pour assurer la fourniture du territoire national en molécules de référence et en médicaments d'intérêt thérapeutique majeur (MITM) et éviter, à leur endroit, le monopole, risqué, d'un laboratoire.

M. Yves Daudigny , président . - Il me semble que l'Ageps fabrique des médicaments ?

Mme Caroline Biot. - Nous produisons effectivement quarante-quatre références, dont trois avec AMM, le reste des préparations ayant un statut de préparation hospitalière. Nous représentons l'unique laboratoire civil public dans ce cas. Nous en produisons 50 % directement en interne, l'autre moitié étant sous-traitée, notamment la fameuse production de solutés massifs - il s'agit plus exactement des matières premières qui entrent dans la fabrication de nutrition parentérale à façon -.' Pour les mêmes raisons que les industriels privés, notamment les exigences réglementaires de plus en plus contraignantes des agences sanitaires et les difficultés de fourniture de certaines matières premières, nous connaissons également des aléas de stocks, avec cinq à six ruptures de produits sur un portefeuille de 45 et entre dix et quinze références qui disposent de moins de trois mois de couverture de stock. Il est extrêmement difficile pour une structure publique de tenir la cadence, en raison des exigences réglementaires croissantes qui nous a demandé un travail considérable de remise à niveau depuis 2013 avec l'Agence nationale de sécurité du médicaments et des produits de santé (ANSM), travail qui n'est pas terminé puisque nous devons encore nous adapter à d'autres normes telles que la sérialisation. Nous sommes également tributaires des fournisseurs de matières premières : nous avons connu des ruptures de stock assez longues sur certains produits au cours des dernières années dès lors que nous n'avions qu'un unique fournisseur ou seulement deux fournisseurs dont la matière ne pouvait être agréée en raison d'une contamination microbienne. Nous subissons les mêmes aléas que les entreprises privées mais nous sommes potentiellement moins bien armés pour y répondre puisqu'il est difficile de faire évoluer notre outil. Aux côtés des industriels privés, les laboratoires publics pourraient être incités à produire, en séries limitées, des références peu rentables pour des maladies rares ou pour des indications en pédiatrie et en gériatrie. Ainsi, lorsque les pouvoirs publics ont appris dans les années 2008-2009 l'arrêt de la production de Mexilétine® par le laboratoire, médicament en cardiologie, il existait des alternatives pour l'indication principale.

En revanche, pour une utilisation hors AMM à destination d'une cible spécifique de patients, seule la Mexilétine® semblait indiquée. L'Ageps 'a alors repris le produit pour le fournir aux patients dans le cadre d'une indication particulière pour laquelle il n'existait pas de traitement alternatif.

M. Charles Revet . - Un pourcentage élevé des médicaments consommés en France, voire certaines molécules, sont produits en Inde et en Chine. La douane française est souvent amenée à détruire, pour défaut de qualité, des conteneurs de produits en provenance de ces pays. De tels problèmes de fabrication, accompagnés d'un grave risque sanitaire, ne se posent-ils pas pour les médicaments ?

M. Marc Lambert. - Nous avons, en France, la chance de bénéficier du monopole pharmaceutique sur l'ensemble de la chaîne du médicament, qui évite tout risque de contrefaçon. L'Europe devrait s'inspirer du modèle français ! Hélas, elle envisage plutôt de développer les ventes de médicaments over the counter (OTC) en grandes surfaces...

Aujourd'hui, le territoire français est protégé. Les professionnels de santé, médecins et pharmaciens, veillent à verrouiller les exigences. Il nous est d'ailleurs reproché de privilégier la note technique par rapport à la note économique. Nous choisissons les médicaments les mieux-disants. Il faut augmenter la pondération de la sécurité d'approvisionnement, plutôt que de rechercher l'économie à tout prix. Néanmoins, la pression économique est énorme.

Mme Claire Biot. - Dans nos consultations d'appels d'offres, nous introduisons dans la note de qualité un critère évaluant la manière dont l'industriel se prépare à la gestion d'éventuelles pénuries. Cette approche nous paraît de nature à éviter les pénuries de manière plus pragmatique que par un recours généralisé aux marchés multiattributaires, qui nous posent des difficultés d'organisation conséquentes.

M. Marc Lambert. - Les appels d'offres en zone géographique, les marchés multiattributaires sont très complexes. Nous nous mettons juridiquement en porte à faux dans le respect des contrats.

M. Christophe Pitré, membre du bureau du Claps, pharmacien coordinateur du groupe Vivalto. - Schématiquement, le marché du médicament comprend les molécules sous monopole de l'AMM, protégées par un brevet, pour lesquelles les ruptures sont exceptionnelles ; les produits génériqués, pour lesquels existaient auparavant cinq à dix fournisseurs différents pour la même molécule avec pour conséquence une concurrence assez sauvage qui a fait baisser les prix, et que désormais se partagent deux ou trois fournisseurs reprenant la main sur les prix de marché ; les produits matures, en situation de monopole par défaut car il s'agit de produits peu chers, pour lesquels les laboratoires envisagent au bout de quelques années un arrêt de commercialisation, ou qu'ils rebasculent vers des sous-traitants, ou dont ils cèdent le brevet, ou encore dont ils augmentent le prix.

Le problème de la délocalisation de la production des matières premières est majeur. Je me trompe peut-être mais il me semble qu'il n'y a aujourd'hui quasiment plus de site de production en France de médicament en tant que tel. J'entends par là la production de matière première, et non de mise en forme ou de conditionnement. 'Pour l'Augmentin®, un antibiotique injectable majeur encore fabriqué voilà quelques années sur un site à Mayenne doté d'un réacteur qui produisait la matière première. Aujourd'hui, il n'existe plus de site de production de la matière première en France pour l'Augmentin®, mais bien un seul génériqueur qui détient la matière première pour l'ensemble de l'Europe. Sanofi, qui couvrait 90 % des besoins français 'd'héparine, un anticoagulant essentiel, n'en fabrique plus que 10 %. Pour l'anecdote, la matière première, issue d'intestins de porc, provient de Chine. Les fournisseurs ne maîtrisent plus la production de matière première et ne font que conditionner et vendre le produit fini.

La maîtrise du marché nous échappe, un certain fatalisme s'installe, à tel point que les laboratoires nous fournissent des notes hebdomadaires de ruptures. C'est devenu habituel. Un accord doit être passé avec les fournisseurs afin que l'AMM soit aussi soumise à un contrôle des arrêts de commercialisation. Il faudrait lier les autorisations au retrait.

Mme Véronique Guillotin . - Le constat est inquiétant. Concernant les antibiothérapies, de plus en plus résistantes, les molécules ne sont pas interchangeables. Des cas graves peuvent également se produire en secteur hospitalier périphérique, et un délai de six heures dans la prise en charge d'un patient peut être fatal en cas de choc septique. N'oublions pas les patients derrière la mécanique : les éventuels effets secondaires, les incidents graves liés à des défauts d'approvisionnement sont-ils comptabilisés ?

Par ailleurs, les pharmacies hospitalières offrent une liste de médicaments limitée, en fonction de leur budget, dans laquelle le médecin ne trouve pas forcément le médicament le mieux adapté au patient et se voit régulièrement contraint de trouver des équivalences. Plus les budgets sont contraints, plus ces pratiques, qui ne sont pas idéales, vont se développer.

M. Marc Lambert. - Depuis une quinzaine d'années, des systèmes de vigilance nous permettent de faire remonter très rapidement les problématiques rencontrées sur le terrain.

Je ne suis pas trop inquiet pour les CHU, mais pour les autres établissements de santé ou pour mes collègues isolés dans un établissement, où la situation est compliquée. Il faut absolument renforcer la diffusion de l'information par les  135 groupements hospitaliers de territoire, les GHT.

Nos collègues du CHU de Lille ont observé les ruptures d'approvisionnement entre le 1 ^er octobre 2012 et le 1 ^er juillet 2014 : 72 % des spécialités en rupture étaient des produits princeps et seulement 28 % des molécules concurrentielles.

Toutes les situations sont possibles. Le système post-Mediator a mis à plat les professionnels de santé : il faut aider les spécialistes de la pharmacie industrielle en France. Et ce n'est pas le Comité économique des produits de santé qui résoudra le problème.

En tant que secrétaire général de la conférence des pharmaciens de CHU, je vous rappelle que nous réclamons officiellement la transparence des prix du médicament. Les médicaments Sovaldi® ou Harvoni® ont coûté 32 millions d'euros, en 2016, à l'AP de Marseille, mais personne ne dit que le laboratoire Gilead a versé 550 millions d'euros à l'Agence centrale des organismes de sécurité sociale, l'Acoss, sur le milliard d'euros dépensé. Et l'on nous qualifie de mauvais gestionnaires !

M. Yves Daudigny, président . - Nous ne connaissons pas le prix après remise. Cela fait partie, à tort ou à raison, de la protection des données économiques des laboratoires.

Certaines stratégies financières des laboratoires provoquent-elles des ruptures au détriment de la sécurité des patients ? Nous pensons à certains médicaments anciens qui disparaissent pour réapparaître ultérieurement à un prix bien plus élevé. Dans le cas des hôpitaux, en revanche, le laboratoire n'a pas intérêt, semble-t-il, à payer le différentiel en cas de rupture et se met en situation de faiblesse par rapport à d'éventuels concurrents.

M. Éric Tabouelle. - Les laboratoires n'ont plus la maîtrise de la chaîne logistique de fabrication ; ils ont tout délégué à des entreprises indépendantes auxquelles ils donnent des ordres de commande. Ils prennent donc des engagements qu'ils ne sont pas sûrs de tenir.

M. Bruno Carrière. - Pour prendre un exemple, un cyclone a touché l'année dernière la région chinoise où sont fabriqués la très grande majorité des pansements, ce qui a provoqué une rupture d'approvisionnement. La situation se renforce avec des distributeurs qui s'engagent sur des volumes pour lesquels ils ne sont pas toujours capables d'assurer la continuité et la qualité. Nous devons ajuster nos techniques d'achats à ces nouvelles situations.

L'achat en sortie de chaîne est utilisé dans certaines industries de haute technologie pour des éléments stratégiques. Le regroupement des acheteurs permet de mobiliser des modalités de cette nature.

Les acheteurs doivent accompagner une éventuelle politique industrielle de relocalisation au sein de l'Union européenne. Le code des marchés publics n'interdit pas d'accompagner la montée en charge d'alternatives.

Sur les coûts internes liés aux ruptures d'approvisionnement, nous vous adresserons des indications précises. Plusieurs événements indésirables liés à des problèmes de dosage ou de mauvaise utilisation ont été provoqués par une substitution de conditionnement à l'occasion d'une rupture d'approvisionnement. Le personnel chargé de la dispensation, le personnel soignant le plus souvent, peut se tromper et confondre deux présentations. Les pharmaciens y sont attentifs dans les appels d'offres. C'est une conséquence indirecte.

Des enjeux de politique économique peuvent intervenir dans la négociation globale entre le CEPS et le laboratoire ; nous n'en connaissons pas les termes. Nous intervenons après, dans le cadre de nos appels d'offres, où nous observons parfois des choses singulières.

Mme Sonia de la Provôté . - Selon quels critères les hôpitaux choisissent-ils tel ou tel laboratoire ?

M. Marc Lambert. - L'espace-temps des consultations et les volumes ! La création du réseau d'achat groupé UniHA en 2005 a permis la professionnalisation de l'achat. L'Ageps est également un élément crucial. Il est maintenant essentiel de développer les bonnes pratiques de substitution, y compris dans les petits établissements.

M. Éric Tabouelle. - Des choix différents peuvent être conduits par des règles d'arbitrage, de pondération des différents critères. Les cahiers des charges intègrent maintenant des clauses d'achats responsables. Nous pouvons donc pondérer favorablement des sites de production européens. Autant de critères qui peuvent, demain, changer la donne des attributions de marchés.L'enquête lancée par le Claps sur les effets indésirables, dont les résultats sont attendus fin septembre, devrait nous permettre de disposer de données fiables sur l'incidence économique de la gestion des ruptures et sur les effets indésirables graves.

M. Nicolas Lallemand, directeur des achats de produits de santé UniHA. - La massification doit rester limitée pour maintenir une concurrence durable. Il y a dans la variabilité des prix en fonction des appels d'offres une dimension de calendrier importante : un fournisseur refusé dans le cadre d'un marché d'UniHA sera tenté, après avoir eu connaissance des prix du résultat, de faire une offre plus intéressante dans un second marché.

Nous assistons depuis une dizaine d'années à un fort mouvement de professionnalisation. Le programme Phare est fondé sur la réalisation de gains d'achats au niveau des établissements hospitaliers, mais aussi sur l'échange des bonnes pratiques. L'AP, personne morale unique, est en avance dans ce domaine grâce à une organisation centralisée au niveau de l'Ageps. Les acheteurs travaillent avec la communauté médicale à travers la Commission du médicament et des dispositifs médicaux stériles, la Comédims, et les groupes d'experts.

Nous apportons en outre de la visibilité aux fournisseurs. Le fait que des montants minimum et maximum encadrent le déroulement de l'exécution du marché est un point essentiel.

Des pharmaciens à temps plein, soutenus par des équipes administratives, travaillent à l'évaluation, à l'achat et au suivi de l'exécution. Un site intranet doté d'un progiciel de gestion intégrée actualisé en temps réel grâce au réseau des pharmaciens hospitaliers nous permet d'être réactifs.

Les situations de tension ou de rupture d'approvisionnement ont été multipliées par dix depuis 2008. Heureusement, nous sommes capables, même si cela nous prend beaucoup de temps, de trouver des solutions de gestion des stocks pour limiter les ruptures et les substitutions. C'est tout l'intérêt de la plateforme logistique intégrée sur le site de Nanterre.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Dans une communication de juin 2017, la Cour des comptes préconisait de confier au Comité économique des produits de santé la fixation des prix des médicaments hospitaliers. Seriez-vous favorable à cette évolution pour réduire le différentiel entre le prix du titulaire du marché et le prix pratiqué par un autre fournisseur en cas de rupture ? Elle appelait également de ses voeux le développement des stocks déportés mutualisés entre centrales d'achats afin de limiter les conséquences des ruptures d'approvisionnement. Cette mesure est-elle, selon vous, pertinente et praticable dans votre situation ?

M. Christophe Pitré. - Le tarif hospitalier présenté par les laboratoires, nous en avons parlé, ne veut absolument rien dire. Nous connaissons tous des histoires de surfacturation, comme ce flacon, facturé 23 euros par le titulaire défaillant, qui atteint 500 euros.

S'agissant de l'administration des prix en établissement de santé, les prix étant libres, je ne suis pas persuadé de l'intérêt économique pour la France. Les besoins peuvent varier selon les types d'établissements. Des stocks déportés mutualisés induisent une différence de traitement des besoins. En outre, les établissements privés ne sont pas intégrés dans les GHT. Je ne suis pas dogmatique, ayant été pharmacien dans le public pendant dix-huit ans, mais il y a de fortes chances pour que les stocks soient localisés au niveau des CHU, qui devront gérer la demande et la distribution.

Pour en revenir aux tarifs des médicaments, je pense qu'un tarif maximal de remboursement serait une bonne solution. Le laboratoire peut le vendre moins cher, mais le prix est encadré sans être administré. C'est déjà le cas, pour les hôpitaux, des produits dits remboursables dans les établissements de santé, c'est-à-dire ceux de la liste en sus, ou de ceux qui sont dispensés en ambulatoire.

M. Bruno Carrière. - Je ne suis pas certain que la Cour des comptes ait réalisé toutes les études d'impact sur sa proposition de confier au CEPS la fixation des prix. Le développement de stocks mutualisés dont le laboratoire resterait propriétaire ne me semble pas nécessairement opérant. Nous avons besoin d'apporter de la lisibilité et de sécuriser les volumes de production. Je crois plus à des engagements sur des volumes plus construits, financés par des centrales d'achat et préaffectés à des ensembles d'hôpitaux qu'à des stocks sécurisés dont il faudrait gérer la répartition.

Je tire cette conclusion de discussions que nous avons dans d'autres secteurs économiques avec des opérateurs mondiaux. Ce sont des entreprises avec lesquelles il est possible de construire des contrats de partenariats assez avantageux dès lors que nous représentons une force économique suffisante.

M. Yves Daudigny , président . - Nous vous remercions.

Audition conjointe de pharmacies de territoires
Alexandra Leche, pharmacienne (Eure-et-Loir)
Patrice Vigier, pharmacien (Nord)
Albin Dumas, président de l'Association de pharmacie rurale

(vendredi 20 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Notre mission d'information poursuit ses travaux par l'audition de pharmaciens de territoires : Mme Alexandra Leche, pharmacienne de l'Eure-et-Loir, M. Patrice Vigier, pharmacien du Nord, et M. Albin Dumas, président de l'Association de pharmacie rurale. Les ruptures de stock et les tensions d'approvisionnement de médicaments peuvent avoir des conséquences très pénalisantes dans des zones rurales peu denses où, bien souvent, seules une ou deux pharmacies assurent un rôle de proximité essentiel auprès de nos concitoyens éloignés des centres hospitaliers. Si les ruptures affectant le territoire national font l'objet d'une surveillance régulière de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), nous serions curieux de connaître si des mécanismes d'alerte et d'intervention existent pour faire face à des problèmes d'approvisionnement plus ponctuels et concentrés au niveau local. Quel est, en particulier, votre sentiment sur la capacité des grossistes-répartiteurs de vos régions à assurer l'approvisionnement continu de vos officines dans des délais raisonnables ?

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Je suis particulièrement heureux de vous recevoir aujourd'hui : vous n'ignorez pas que le Sénat est la chambre des territoires et, si nous avons souhaité vous entendre, c'est pour que vous portiez la voix des « petites pharmacies », qui n'en sont pas moins essentielles au maillage sanitaire de notre territoire. Les pharmaciens exercent non un métier mais une mission.

Pourriez-vous nous dresser, à grands traits, un tableau des difficultés d'approvisionnement auxquelles vous êtes quotidiennement confrontés ? Comment cela impacte-t-il votre exercice quotidien ?

Avez-vous déjà été confronté à la facturation de frais de livraison lorsque vous vous adressez à des grossistes autres que ceux auxquels vous recourez habituellement ? De quel type d'informations estimez-vous avoir besoin pour gérer au mieux les situations de tensions d'approvisionnement ? Par quel canal devraient-elles vous parvenir ?

Mme Alexandra Leche, pharmacienne (Eure-et-Loir). - Je suis pharmacienne dans une commune de 2 500 habitants, la pharmacie la plus proche est à 7 kilomètres. J'ai une relation privilégiée avec mes patients. Je suis confrontée au quotidien à des difficultés d'approvisionnement. Le grossiste est un partenaire. Comme notre logiciel métier est connecté en temps réel avec les stocks de nos grossistes, nous savons en temps réel si un médicament est en rupture de stock ou indisponible.

Nous perdons toutefois beaucoup de temps ensuite en cherchant à savoir si la rupture sera longue et comment nous procurer le produit. Nous devons appeler le grossiste pour obtenir l'information, mais celui-ci reste souvent imprécis, car il a peur de ne pas pouvoir tenir ses promesses, dans la mesure où il dépend des laboratoires qui ne tiennent pas toujours leurs engagements. Si la pénurie est due à des quotas, nous devons appeler le laboratoire directement et nous pouvons parfois être livrés deux ou trois jours après. Cela peut être problématique en cas d'urgence.

Dans tous les cas, c'est frustrant car nous ne pouvons pas toujours informer de manière faible nos patients. Nous avons parfois des informations directement des laboratoires, mais c'est rare. Nous cherchons toujours à trouver une solution : en renvoyant le patient chez un confrère, en appelant un grossiste secondaire, en appelant le médecin pour voir avec lui si un autre traitement serait possible, etc. Cela reste anxiogène pour le patient qui n'imaginait pas être confronté à une telle situation en France.

Davantage de transparence serait souhaitable. Les laboratoires entretiennent l'opacité sur les causes et la durée des indisponibilités, car ils craignent que les prescriptions ne soient reportées sur d'autres médicaments de laboratoires concurrents. En cas de rupture de stock, nous pouvons aussi diriger le patient vers un confrère, chez qui il devra aller acheter directement son traitement, ce qui signifie que nous perdons un client car la rétrocession de médicaments entre pharmaciens est interdite. Pour garantir notre approvisionnement, nous travaillons aussi souvent avec un grossiste secondaire, à côté de notre grossiste principal qui nous accorde des remises. Mais les grossistes secondaires nous imposent soit un minimum de chiffre d'affaires par mois sans aucune remise, soit des frais de livraison.

M. Patrice Vigier, pharmacien (Nord). - Je suis pharmacien dans une commune de 8 000 habitants à proximité de l'agglomération lilloise. Je souscris aux propos de ma consoeur. Les ruptures d'approvisionnement sont un problème récurrent.

DP-Ruptures permet aux pharmaciens de signaler les ruptures d'approvisionnement par l'intermédiaire de leur logiciel ou sur le site. En retour, nous avons accès aux informations du laboratoire, du moins dans la mesure où celui-ci veut bien nous donner une information claire, ce qui n'est pas toujours le cas. Tous les laboratoires ne sont pas non plus adhérents à DP-Ruptures. Au final, il nous manque beaucoup d'informations pour savoir ce qu'il faut faire. Les durées d'indisponibilité sont toujours assez floues. Nous ne sommes informés qu'après coup, quand la pénurie est constatée. En définitive, c'est le patient qui est pénalisé et les démarches sont chronophages pour les pharmaciens. Entre pharmacies, on arrive, bon an mal an, à se dépanner et à assurer le service. Les grossistes font leur travail. Lorsqu'ils indiquent sur le bon de livraison « pénurie », cela signifie que le produit est délivré en petites quantités, sur demande, par appel téléphonique, afin qu'une pharmacie ne concentre tous les stocks du produit. À cet égard, le grossiste fait bien son travail.

J'ai aussi installé dans ma pharmacie le système Vigirupture®, mis en place par une société privée, OffiSanté, qui permet d'accéder à une cartographie précise, via Internet, indiquant les officines qui détiennent le produit en stock. La carte est mise à jour quotidiennement toutes les nuits. Toutefois seules 25 % des pharmacies sont adhérentes. C'est un système privé, à la différence de DP-Ruptures qui a été mis en place par l'Ordre des pharmaciens.

M. Yves Daudigny , président . - Comment alimentez-vous le système ?

M. Patrice Vigier. - L'alimentation est automatique par notre système informatique dès lors que l'on est adhérent. Le système permet de savoir si une officine a le produit, même si on ne connaît pas son stock. C'est une information précieuse qui permet de se dépanner entre collègues.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Mais les rétrocessions sont interdites ?

Mme Alexandra Leche. - Oui, pour garantir la traçabilité des médicaments. Le système français est très sécurisé avec un suivi des livraisons des numéros de lots.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - Comment expliquer que seules 25 % des pharmacies soient adhérentes à Vigirupture ?

M. Patrice Vigier. - Le système est récent. Tout le monde ne connaît pas son existence. Je l'ai découvert par hasard. Certaines pharmacies peuvent aussi ne pas vouloir communiquer ce genre d'informations.

M. Yves Daudigny , président . - Les informations sont-elles transmises automatiquement ?

M. Patrice Vigier. - Oui, si on devient adhérent de Vigirupture. Dans le cadre de DP-Ruptures, on déclare une pénurie. Dans le cas de Vigirupture, on déclare que l'on possède un produit en stock ; dans ce cas, le pharmacien en rupture de stock envoie le patient chez le confrère car la rétrocession de médicaments entre officines est interdite.

M. Albin Dumas, président de l' Association de pharmacie rurale. - Les frais de livraison sont légaux. Certes, ils ne sont pas très élevés, huit euros par commande, mais dans la mesure où les bénéfices sont très faibles, cela suffit à rendre l'opération nulle du point de vue économique. C'est fait pour dissuader et cela marche ! L'essentiel à mon sens est que le pharmacien puisse avoir recours à plusieurs grossistes dans sa zone de chalandise. Les pharmaciens ruraux sont très attachés à la mutualisation des frais de livraison, sur le modèle du timbre-poste, dont le prix est identique en zone urbaine dense comme en zone rurale. Il est important de pouvoir faire appel à plusieurs canaux de diffusion.

La rétrocession est une question importante. Nous sommes en conflit sur ce sujet avec les grossistes-répartiteurs qui craignent que la rétrocession ne devienne industrielle. Comme les pharmacies sont des lieux de vente au public, elles n'ont pas le droit de se substituer aux grossistes. C'est pour cela, plus que pour garantir la traçabilité, que la rétrocession est interdite.

La traçabilité n'est pas mise en oeuvre de façon complète en pharmacie. La sérialisation, d'ailleurs, qui complique notre tâche, ne vise pas à renforcer la traçabilité pour le patient : c'est bien un service aux industriels.

Il est difficile de parler globalement des pénuries et des ruptures. Face aux pénuries, nous faisons appel à toutes nos ressources, à tous nos réseaux médicaux, pour satisfaire le patient, y compris en lui conseillant d'aller à l'hôpital.

Les pharmacies rurales sont petites, en moyenne. Elles ont donc mécaniquement tendance à réduire leur nombre de fournisseurs pour concentrer les volumes et obtenir les meilleures conditions d'achat, même si le médicament en France a un prix unique, ce à quoi nous sommes très attachés. Si la plupart des officines font appel à deux fournisseurs, les pharmacies rurales ne peuvent souvent faire appel qu'à un seul, car le second grossiste leur propose des conditions de livraison qui ne sont pas satisfaisantes.

De même, vu sa taille, la pharmacie rurale peut moins aisément avoir un recours direct au fournisseur. C'est pour cela que la rétrocession pourrait être précieuse pour les officines rurales, qui pourraient ainsi s'approvisionner collectivement en se regroupant. Cela ne nous empêche pas d'être attachés à la répartition, mais nous sommes aussi en concurrence dans le cadre d'une enveloppe globale, et l'argent qui va à l'un ne va pas à l'autre... La répartition doit continuer à irriguer le territoire français : nous souhaitons que les pharmacies puissent se voir garantir un minimum de livraisons sans frais, afin que toutes les officines puissent s'alimenter. C'est crucial car leur pérennité dépend du service rendu au patient. Lorsque le service se dégrade, le patient redevient un consommateur et va ailleurs.

Les ruptures sont différentes. Elles dépendent rarement de l'organisation de la chaîne pharmaceutique, même si cela peut se produire, mais cela ne dure guère car l'entreprise OCP Répartition a une organisation nationale qui lui permet de mobiliser ses stocks plus rapidement que les répartiteurs, qui ont une implantation plus régionale, comme les CERP, même si leur périmètre peut être vaste. Il peut y avoir des petits blancs ou des délais dans la chaîne d'approvisionnement, par exemple lorsque les cartons s'empilent chez le grossiste avant d'être enregistrés.

En répartition, les flottes de véhicules sont dédiées et cela va très vite. En approvisionnement direct en milieu rural, en revanche, les colis passent souvent par plusieurs transporteurs successivement entre le laboratoire et la pharmacie, sauf, évidemment, des produits devant respecter la chaîne du froid, car la rentabilité est trop faible pour un acheminement direct. L'idéal serait que l'information sur les ruptures ou les délais parte des laboratoires, mais c'est une contrainte de plus pour eux...

L'Ordre des pharmaciens a créé DP-Ruptures. Une entreprise a créé Vigirupture qui permet aux pharmaciens de déclarer les produits qu'ils ont peur de ne pas vendre. Le système est encore en phase de démarrage. Il est encore peu connu ; il a un intérêt pour les produits qui ne sont pas très demandés, mais est moins intéressant, vu sa pénétration sur le marché, pour des produits recherchés par des patients pour des urgences médicales.

M. Yves Daudigny , président . - Quels sont les médicaments en situation de pénurie ou de rupture : s'agit-il de médicaments princeps ou de génériques, de médicaments récents ou anciens, chimiques ou biologiques ?

Mme Alexandra Leche. - Cela dépend. C'est très variable d'une période à l'autre. Les ruptures peuvent durer deux à trois jours ou plusieurs semaines. Les manques liés aux quotas pourraient être supprimés, ils concernent surtout les médicaments récents et les médicaments chers. Ils sont dus non à des difficultés de fabrication, mais à des enjeux économiques. Les grossistes et les fabricants se renvoient la responsabilité. Les laboratoires donnent une certaine quantité de médicaments aux grossistes au niveau national qui les répartissent ensuite de manière pyramidale entre leurs agences locales, donc pas toujours à parts égales. C'est ce qui explique, dans ce cas, que nous puissions être livrés sans problème si nous appelons le laboratoire directement, alors que le grossiste ne peut nous approvisionner. Les laboratoires limitent-ils d'eux-mêmes les stocks parce que ces volumes auraient été fixés en lien avec le Comité économique des produits de santé (CEPS) et qu'ils ne veulent pas dépasser l'enveloppe ? Est-ce aussi parce que les grossistes, acculés à une certaine époque par les exportations parallèles même si désormais j'ai le sentiment qu'ils n'y ont recours que très peu, restent contraints par les laboratoires qui ne souhaitent pas que leurs médicaments soient revendus ailleurs en Europe ? Quoi qu'il en soit c'est le patient qui trinque.

M. Yves Daudigny , président . - Il s'agit donc des médicaments récents.

Mme Alexandra Leche. - Récents et chers. J'ai eu le cas la semaine dernière pour un anticancéreux à 3 000 euros. Ces retards ne font que renforcer l'anxiété du patient déjà inquiet par sa maladie. Ce n'est pas normal. Je ne sais pas si les laboratoires limitent les volumes à cause des enveloppes fixées par le Comité économique des produits de santé (CEPS) ou s'ils le font pour éviter les exportations parallèles des grossistes en Europe, même si ce phénomène a quasiment disparu. Dans tous les cas, ce sont les patients qui trinquent !

M. Yves Daudigny , président . - Ces quotas sont-ils ceux fixés par l'ANSM ?

Mme Alexandra Leche. - C'est difficile à dire, on n'a jamais le fin mot de l'histoire...

M. Albin Dumas. - En effet !

Mme Alexandra Leche. - Je pense malgré tout que c'est plus lié au CEPS.

Mme Sonia de la Provôté . - Il semblerait qu'il y ait des objectifs convergents entre les laboratoires et le CEPS. Quand on regarde comment le contingentement est géré à l'hôpital, on voit que le laboratoire est en contact direct avec le pharmacien de l'hôpital pour distribuer, ou non, le médicament en fonction de l'indication, que le laboratoire exige parfois de pouvoir juger...

M. Albin Dumas. - Il y a pléthore de marques de génériques, mais, en réalité, les façonniers sont peu nombreux et dès qu'il y a un problème, ce sont plusieurs marques qui manquent.

M. Yves Daudigny , président . - Je croyais que la moitié des génériques étaient fabriqués en France, à la différence du Royaume-Uni, où l'essentiel est fabriqué à l'étranger.

M. Albin Dumas. - 50 % en France, 50 % en Europe.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - Les témoignages des pharmaciens de mon département corroborent tout à fait vos propos. Une pharmacie est adossée à un centre commercial avec une clientèle beaucoup plus importante : comme par hasard, les ruptures d'approvisionnement ont disparu... Les coopératives pharmaceutiques sont-elles un moyen de compenser les difficultés de trésorerie des pharmacies, vu la faiblesse des marges et la difficulté à stocker ?

M. Albin Dumas. - J'en doute, ou alors à la marge. Les CERP sont des coopératives. Les statuts des circuits d'approvisionnement sont très divers : les dépositaires, le direct, les grossistes de nature capitalistique, les grossistes sous forme de coopérative, etc. Des groupements ont pris le statut de répartiteur.

La pharmacie adossée à un centre commercial permet peut-être de constater une amélioration, mais je ne pense pas qu'elle ait une relation bien meilleure avec son grossiste que la plupart des officines. Je ne voudrais pas accréditer l'idée que les petites officines sont victimes d'une discrimination par rapport aux grosses pharmacies ; les répartiteurs ne peuvent pas se le permettre. Ils outrepassent un peu leurs prérogatives, mais tant mieux, en répartissant les produits sous tension. Sans doute est-il possible de les faire fléchir si on les harcèle au téléphone et que l'on représente des volumes conséquents, mais cela ne va pas plus loin. Si les officines rurales sur le territoire français sont un peu moins bien loties, c'est pour des raisons multiples et objectives.

Il faut être vigilant sur les points stratégiques. Les pharmacies rurales doivent continuer à exister. Pour cela, il faut que l'exercice éthique de la délivrance de médicaments et la chaîne d'approvisionnement soient rentables, avec suffisamment de diversité. Nous ne sommes pas fonctionnarisés, nous n'avons pas de revenus garantis.

M. Yves Daudigny , président . - La raison de vivre des grossistes-répartiteurs, c'est bien le réseau des officines rurales ! S'il ne restait que les grosses pharmacies des galeries commerçantes des supermarchés, cela encouragerait les livraisons directes des laboratoires aux pharmacies.

Mme Sonia de la Provôté . - Le nombre de pharmacies rurales a-t-il diminué ?

Si l'on cumule absence d'officines et de médecins et pénurie de médicaments, une partie de la population française finira par avoir un accès plus limité aux soins et aux médicaments que celle qui vit dans les grandes villes ou à proximité.

M. Albin Dumas. - La prolongation de la politique actuelle de santé nous y conduit tout droit. Nous sommes dans un domaine où chaque acteur cherche son bénéfice personnel. Un cercle vicieux peut s'installer entre le banquier, qui ne recommande pas de s'installer en milieu rural car cela présente un risque, et le pharmacien, qui estime alors qu'il vaut mieux ne pas ouvrir d'officine en milieu rural parce que le banquier lui a déconseillé de le faire... Ce jeu de miroirs est catastrophique.

Nous luttons contre ces mauvaises prévisions, mais le système est soumis à une tension croissante - les belles années sont derrière nous. Par exemple, sur une boîte d'oméprazole, une officine faisait 8 euros de marge il y a 20 ans, contre 3,80 euros aujourd'hui, malgré les remises du génériqueur qui peuvent atteindre 40 %. Cela vous donne une idée de la diminution des chocs alors que les volumes n'ont pas varié.

Les officines comme la mienne délivrent à des patients âgés généralement des médicaments génériqués dont le prix est très bas. Les produits auxquels on a fixé des prix importants sont délivrés à l'hôpital. Or ces produits sont comptabilisés, au niveau de l'Ondam, dans la même enveloppe au titre des dépenses de médicaments.

Mme Alexandra Leche. - Quand un médicament manque, il faut trouver une solution pour le patient. On passe du temps à appeler nos confrères et à envoyer le patient chez eux. Mais le temps c'est de l'argent : or on en a perdu sans rien gagner.

M. Yves Daudigny , président . - Cela joue dans les deux sens !

Mme Alexandra Leche. - Quand un médicament ne figurant pas dans le répertoire des génériques est manquant, mais qu'il existe la même molécule avec le même dosage sous un autre nom de spécialité, nous n'avons pas le droit de faire le remplacement sans avoir l'accord du médecin. Nous perdons du temps à appeler le praticien, et même s'il nous donne cet accord, que nous notons sur l'ordonnance, nous sommes pénalement responsables en cas de problème.

Il faudrait réintégrer le pharmacien dans son rôle de spécialiste du médicament au service du patient.

M. Yves Daudigny , président . - Les médecins que nous avons auditionnés ont émis des avis très opposés sur la question.

Je préférerais, pour ma part, donner plus de responsabilités aux professionnels autres que les médecins.

Mme Sonia de la Provôté . - Il faut dégager complètement la responsabilité du médecin si le pharmacien est autorisé à remplacer de son propre chef un médicament.

Mme Alexandra Leche. - Actuellement, nous avons le droit de le faire pour les médicaments qui figurent dans le répertoire des génériques.

Nous avons eu récemment une rupture de l'aspirine, à petit dosage, sous forme de comprimés. Nous l'avons remplacée par la forme sachet, mais nous devons légalement à chaque fois appeler le médecin. Certaines pharmacies très tatillonnes renvoient les patients chez le médecin pour obtenir une nouvelle ordonnance avec le nom du produit de remplacement, car la mention « substitution avec accord du médecin » n'a aucune valeur : quelle perte de temps pour le patient et le médecin et quel coût pour la sécurité sociale !

Je parle de l'Aspirine Protect®, dosée à 100 milligrammes, en comprimés, qui existe sous forme d'Aspégic®, à 100 milligrammes, et Kardégic, à 75 ou 150 milligrammes. Nous ne pouvons pas faire la substitution, alors que c'est de l'aspirine dans tous les cas.

M. Patrice Vigier. - En cas de pénurie, des recommandations pourraient autoriser le pharmacien à opérer une substitution avec des produits alternatifs nommément cités, de manière ponctuelle, sans avoir à appeler le médecin.

Pour certains produits, il est plus délicat de mettre en place des recommandations types : les antihypertenseurs par exemple.

Par ailleurs, le médecin n'est pas toujours joignable, par exemple le samedi.

M. Yves Daudigny , président . - Avez-vous d'autres préconisations ?

M. Patrice Vigier. - Je veux évoquer la préparation des doses à administrer (PDA). Il faut faciliter la possibilité de déconditionner. Actuellement, la PDA ne peut se faire que de façon « éventuelle », au cas par cas. Les bonnes pratiques n'ont jamais été officialisées : les pharmaciens qui y ont recours engagent leur responsabilité. Il serait temps de les valider !

Les pharmaciens pourraient faire du déconditionnement pour gérer la pénurie. Il faut tout de même respecter la traçabilité et assurer la sécurité des piluliers, ce qui représente un investissement pour les pharmaciens.

Les PDA sont faites à grande échelle dans les maisons de retraite par des officines équipées du matériel nécessaire. Ce sont quelquefois des robots qui préparent les piluliers, ce qui est très onéreux. Nous pouvons le faire de façon plus artisanale, manuellement, mais la PDA exige du temps et du personnel, et nous ne sommes pas rémunérés pour cela.

La PDA pourrait être officialisée dans le cadre d'une pénurie.

M. Albin Dumas. - La PDA est intéressante dans un cadre de santé publique et de meilleure observance du traitement. Dans le cadre d'une pénurie, elle peut avoir une utilité marginale. La délivrance « perlée » est une solution - actuellement, un dispositif médical sous tension est le capteur Freestyle Abbott®, qui permet aux diabétiques de mieux suivre leur glycémie. Nous les délivrons boîte par boîte, et non par deux boîtes, comme c'est la norme habituellement, pour satisfaire la demande. Les livraisons sont perlées, car la production du laboratoire permet tout juste de faire face à la consommation en temps réel.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Qui pourrait vous confier cette prérogative en matière de PDA ?

M. Patrice Vigier. - La PDA est autorisée, mais seulement au cas par cas.

M. Albin Dumas. - La PDA est « shadockienne » dans un modèle à la boîte ! Les règles prévoient les inscriptions sur l'envers des blisters, l'adjonction d'une notice et la boîte autour du produit. Avec la PDA, on renonce à tout cela !

M. Yves Daudigny , président . - Je vous remercie de votre participation.

Audition du Comité économique des produits de santé (CEPS)
Maurice-Pierre Planel, président
Jean-Patrick Sales, vice-président

(vendredi 20 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Notre mission d'information poursuit ses travaux avec l'audition de M. Maurice-Pierre Planel, président du Comité économique des produits de santé (CEPS).

Nos précédentes auditions ont mis en lumière l'impact du prix de remboursement des médicaments sur les stratégies commerciales des laboratoires pharmaceutiques, dont certains peuvent être amenés, faute de rentabilité jugée suffisante, à arrêter la vente en France de médicaments anciens ou génériques, ou à se reporter sur d'autres marchés européens plus attractifs. En outre, la massification des appels d'offres entraîne une forte pression à la baisse sur les prix des médicaments en milieu hospitalier.

Une revalorisation du prix de certains produits essentiels serait-elle donc, selon vous, de nature à préserver la multiplicité des fournisseurs ? Faut-il également réfléchir à des mesures facilitant le transfert de production d'un médicament essentiel vers une autre entreprise ou une structure publique en cas de retrait inéluctable ?

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Vous avez reçu un questionnaire sur lequel nous souhaiterions, pour assurer la bonne qualité et l'utilité de nos travaux, recevoir des réponses écrites avant la fin du mois de juillet. Je souhaiterais vous poser quelques questions complémentaires.

Estimez-vous que le niveau du prix des médicaments fixé en France peut être à l'origine de situations de pénuries ou de difficultés d'approvisionnement par rapport à nos voisins européens ? Y a-t-il, de ce point de vue, une différence entre les médicaments innovants et les produits les plus anciens ?

Avez-vous déjà été conduits à réviser le prix d'un médicament particulier face à un risque de pénurie ?

D'une manière plus générale, une action sur les prix ne s'impose-t-elle pas pour prévenir les arrêts de commercialisation de certains médicaments anciens et génériques ?

Que penseriez-vous de la mise en place d'un prix plancher à l'hôpital, qui serait fixé par le CEPS, pour éviter la massification des marchés hospitaliers et les difficultés d'approvisionnement qui en découlent bien souvent ?

De quelles données disposez-vous sur le phénomène des exportations parallèles ? Celui-ci vous paraît-il faire l'objet d'un contrôle suffisant ?

M. Maurice-Pierre Planel, président du Comité économique des produits de santé . - Le CEPS est un comité interministériel composé de représentants du ministère de la santé et des affaires sociales, du ministère de l'économie, des finances et de l'industrie, des caisses d'assurance maladie du régime obligatoire et des assureurs complémentaires en santé, ainsi que de deux personnalités qualifiées : son président et son vice-président. Il comporte une section des dispositifs médicaux et une section du médicament.

Vos questions renvoient à la question des compétences du CEPS. Une série de prix échappe à la compétence du CEPS : les prix intra-GHS, qui figurent dans les groupes homogènes de séjour servant à tarifer les activités hospitalières, sont négociés directement entre les établissements et les laboratoires.

Le CEPS est compétent sur un champ large, mais délimité : il s'agit des médicaments remboursables inscrits sur la liste en sus, les médicaments dits « de rétrocession » distribués en pharmacie hospitalière, essentiellement destinés au traitement du virus d'immunodéficience humaine (VIH) et du virus de l'hépatite C (VHC), et les médicaments de ville. Ils représentent 32 milliards d'euros. Les médicaments non remboursables, dits OTC (« over the counter »), ont un prix libre.

La question des critères de fixation du prix en France se pose depuis la création de la sécurité sociale et la décision de rembourser les médicaments. À la Libération, les prix étaient administrés pour la quasi-totalité des secteurs de l'économie. Le médicament y a été soumis, et le prix est fixé en fonction du coût de production du produit, majoré de l'inflation et de quelques dépenses administratives accordées aux laboratoires.

Ce système de fixation du prix perdurera jusqu'aux ordonnances Jeanneney de 1967. Entre 1967 et 1999, on bascule progressivement vers le facteur de la valeur thérapeutique du produit. Le critère du coût de production est abandonné parce qu'il ne favorise pas l'innovation et qu'il est inflationniste -il suffit de faire augmenter les coûts de production pour obtenir un prix élevé. Par ailleurs, on quitte le monde historique de la construction de l'industrie pharmaceutique en France -le pharmacien devenu un industriel qui a l'habitude de travailler avec les autorités publiques nationales et de leur transmettre des informations- pour entrer dans un monde globalisé, dans lequel les groupes internationaux n'ont pas le décompte par pays de leurs activités de recherche et développement, ce qui pose le problème de la transmission des éléments relatifs au coût de production.

Le système actuel date de 1999, et on peut à juste titre s'interroger aujourd'hui sur sa pertinence et son efficacité. Il repose sur le double système du service médical rendu -l'inscrit-on, ou non, au remboursement ?- et d'amélioration du service médical rendu (ASMR) -quelle est sa valeur par rapport à ce qui existe déjà ?-.

Les critères de fixation du prix des médicaments sont fixés dans la loi : la valeur thérapeutique, c'est-à-dire l'ASMR ; la population à traiter ; l'utilisation en vie réelle, qui consiste notamment à vérifier que les médicaments sont bien utilisés selon les indications pour lesquelles ils sont vendus ; l'évaluation médico-économique, critère introduit en 2004 et renforcé en 2012, pour les médicaments supposés innovants et ayant un impact budgétaire supérieur à 50 millions d'euros.

Ce dernier critère ne s'applique donc qu'à une partie des médicaments examinés par le CEPS. La France se distingue des pays anglo-saxons, dans lesquels l'évaluation médico-économique se fait pour l'inscription au remboursement et pas pour la fixation du prix, avec des seuils : si le prix est en dessous d'un certain seuil, il est inscrit au remboursement, sinon il ne l'est pas. Un médicament innovant peut ne pas être inscrit au remboursement au Royaume-Uni.

Le médicament a une vie, notamment tarifaire : son prix est le plus élevé lors de sa première commercialisation puis tout au long de sa vie il ne cesse de baisser, sous l'influence de différents facteurs : l'arrivée de concurrents et l'ancienneté d'inscription, avec la perte de la propriété intellectuelle sur la molécule.

Le CEPS n'est pas un acheteur : il fixe les prix. Il ne peut pas dire à un laboratoire qu'il ne fixera pas le prix d'un produit, même si c'est le vingtième produit dans une même aire thérapeutique. L'unique levier à sa disposition, c'est de dire au dernier arrivé que le seul moyen d'entrer sur le marché est d'être moins cher que les autres. Le code de la sécurité sociale précise que, quand un médicament n'apporte pas d'ASMR, il doit permettre de faire des économies. Ce sont les ASMR V, qui entrent avec un prix moins cher sur le marché et font ainsi baisser les prix des produits déjà présents.

M. Yves Daudigny , président . - Certains médicaments anciens, dont les prix sont très bas, gardent un intérêt thérapeutique, mais les laboratoires peuvent décider d'arrêter leur production car ils ne gagnent plus d'argent. Ces médicaments peuvent alors réapparaître un ou deux ans plus tard à un prix deux ou trois fois plus élevé. Ne faudrait-il pas en augmenter les prix pour éviter dans ruptures et conserver un médicament assez peu onéreux ?

Mme Véronique Guillotin . - Des études peuvent montrer qu'un médicament dont l'indication thérapeutique était intéressante il y a 15 ou 20 ans l'est aujourd'hui beaucoup moins. Le prix est-il régulièrement réévalué en fonction des études ? Je pense notamment au fer injectable.

M. Maurice-Pierre Planel. - On peut y ajouter les médicaments qui ne sont plus commercialisés qu'en France.

Qui définit les critères, c'est-à-dire la valeur thérapeutique d'un produit, la population et l'usage ? C'est la Haute Autorité de santé (HAS), une autorité indépendante et collégiale composée d'experts. Elle formule des avis que le CEPS suit.

La HAS réévalue chaque produit tous les cinq ans. Il est néanmoins très rare que la HAS réévalue un produit à la baisse, car l'objectif principal de la réévaluation quinquennale est de savoir si un produit est maintenu ou non à l'inscription. Elle a ainsi proposé l'arrêt de la prise en charge des médicaments anti-arthrosiques à action lente il y a deux ans et des médicaments anti-Alzheimer cette année.

Il peut y avoir des réévaluations intermédiaires, notamment provoquées par l'arrivée de concurrents. Cela a été le cas pour le traitement de l'hépatite C dont le prix a été réévalué deux fois en cinq ans. La dernière génération de médicaments fonctionne pour les quatre génotypes, contrairement aux précédentes. Par conséquent, la HAS a réévalué la totalité des produits et de la stratégie.

Les produits injectables, notamment de chimiothérapie à l'hôpital, ne sont pas tarifés par le CEPS.

La loi ne prévoit que la révision du prix, à la hausse ou à la baisse. Mais dans l'accord-cadre qui lie l'État, via le CEPS, et les industriels, via leur syndicat, Les entreprises du médicament (Leem), une disposition spécifique prévoit que ces derniers peuvent demander une majoration du prix des médicaments indispensables. Cela concerne moins de dix dossiers par an.

M. Yves Daudigny , président. - Il existe des cas où des laboratoires arrêtent de fabriquer un produit puis la molécule réapparaît sous un nouveau conditionnement bien plus cher.

M. Maurice-Pierre Planel. - Je n'ai pas connaissance de tels cas.

Je rappelle que je n'ai pas de visibilité sur l'intra-GHS.

Si la commercialisation d'un médicament est arrêtée et reprend deux ou trois ans plus tard, nous reprenons le dossier là où nous l'avions laissé. En effet, les changements d'exploitants de produits sont fréquents et, traditionnellement, le nouvel exploitant vient directement nous voir pour dire que les conditions tarifaires ne lui conviennent pas.

En France, je n'ai pas connaissance de cas, comme aux États-Unis, où le tarif est multiplié par 55 en une nuit.

Mme Sonia de la Provôté . - Ces cas concernent des produits d'oncologie plutôt à l'hôpital, où il n'y a pas de fixation du prix.

M. Yves Daudigny , président . - Les pharmaciens soulignent que les quotas sont une source de difficultés. Par qui sont-ils fixés ? Avec qui le laboratoire décide-t-il de limiter la livraison d'un médicament ?

M. Maurice-Pierre Planel. - Le laboratoire le décide seul.

M. Yves Daudigny , président . - Et le contingentement ?

M. Maurice-Pierre Planel. - Notre action sur les volumes se limite à vérifier contractuellement que le laboratoire ne dépasse pas le volume correspondant à la population fixée par la HAS. Par exemple, si la HAS déclare qu'une maladie rare concerne 32 personnes en France, nous nous assurons que le laboratoire produit bien pour 32 personnes et non 40, sinon cela signifie que le médicament sert à autre chose et qu'il n'y a pas de raison de le payer au prix décidé pour la maladie rare évaluée par la HAS.

Ensuite, il y a des seuils de volume. Ainsi, une remise est accordée lorsque le seuil de 10 000 boîtes est dépassé, une deuxième à 20 000 boîtes, et ainsi de suite.

M. Yves Daudigny , président . - Vous évoquez le cas où le laboratoire limite les livraisons en-deçà de la demande du grossiste répartiteur. La décision du laboratoire est-elle prise en concertation avec les partenaires publics ?

M. Maurice-Pierre Planel. - Le régime est organisé par la réglementation européenne et le laboratoire n'a aucunement l'obligation de commercialiser son produit en France, même si des associations de malades déplorent parfois que tel médicament soit vendu seulement à l'étranger.

Les délais du CEPS sont longs, c'est vrai. Mais le laboratoire dépose le dossier quand il le souhaite. Une fois que la HAS a donné son avis sur le remboursement, si le laboratoire ne veut pas fixer son prix avec le CEPS ou s'il n'est pas d'accord avec ce dernier, il peut décider de ne pas commercialiser son produit en France.

M. Yves Daudigny , président . - Disposez-vous d'exemples de médicaments non commercialisés en France ?

M. Maurice-Pierre Planel. - À ma connaissance, ce n'est le cas pour aucun médicament indispensable. Le marché français n'est pas connu, aujourd'hui, pour souffrir de l'absence de médicaments importants.

M. Yves Daudigny , président . - Ces propos sont précieux. En effet, nous devons éviter de construire une règle générale à partir d'un exemple.

M. Maurice-Pierre Planel. - Il ne faut pas confondre la non-commercialisation sur le marché français et le délai avant la commercialisation. Parfois, le produit peut arriver sur le marché français six mois ou un an après un autre marché. Or les malades échangent sur les réseaux sociaux et vont parfois acheter leur médicament à l'étranger.

M. Yves Daudigny , président . - Dans ce cas, la sécurité sociale les rembourse-t-elle ?

M. Maurice-Pierre Planel. - Oui, c'est la réglementation européenne.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Tout se fait suivant des accords transfrontaliers et dans le Nord, avec le groupement européen de coopération territoriale (GECT), c'est comme s'il n'y avait pas de frontières.

Avez-vous des données sur les exportations parallèles ?

M. Maurice-Pierre Planel. - Je n'en ai pas. Le parallel trade existe, mais le CEPS n'a pas de données et, à titre personnel, je n'ai jamais réussi à obtenir de réponses précises.

Sur le prix plancher, la situation est radicalement différente à l'hôpital et en ville. À l'hôpital, le paiement est au forfait ou à l'épisode et le prix du médicament est compris dedans. Il faudrait donc inclure le prix plancher dans le tarif. Il me semble qu'une proratisation du tarif est réservée au médicament, mais vérifiez-le avec la direction générale de l'offre de soins. La vraie question est : sur quel fondement construire le prix plancher ? Ce serait plutôt sur les coûts de production, qu'il faudrait expertiser.

Pourquoi un prix plancher en France dans un marché mondialisé ? Dans ce cas, que feront les autres pays ? En Europe, les prix sont administrés dans les pays latins, libres dans les pays anglo-saxons et l'Allemagne tandis que, dans les pays nordiques, les appels d'offres sont nationaux. Il y a donc une grande hétérogénéité. Le chemin sera long vers un prix unique.

Sur les produits matures et génériqués, le CEPS répond au coup par coup selon les demandes des industriels.

Mme Sonia de la Provôté . - Il y a eu une remise à plat complète de l'arsenal médicamenteux lors de l'arrivée des médicaments génériques. Comment expliquer que des princeps soient moins chers que des génériques ou au même prix ? Y a-t-il eu un travail de fond sur ce point ?

M. Maurice-Pierre Planel. - Le caractère global et mécanique de la fixation du prix des génériques ne date que de fin 2015. Depuis, la règle de droit commun est la suivante : à l'arrivée d'un générique, le prix du princeps baisse de 20 % et celui du générique est fixé 60 % plus bas que celui du princeps avant décote.

Nous gérons le flux avec succès et travaillons sur le stock de génériques deux fois par an, avec le comité de suivi des génériques.

M. Yves Daudigny , président . - La décote n'est pas la même pour les biosimilaires ?

M. Maurice-Pierre Planel. - En effet. Nous sommes en cours de négociation avec les industriels.

Les baisses de 20 % et de 60 % portent sur les prix en ville. À l'hôpital, le générique et le princeps ont le même prix -celui du princeps décoté- pour pouvoir répondre aux appels d'offres. La concurrence se fait ensuite sur les rabais consentis aux établissements. La direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) y est très attentive.

En ville, la décote est différente pour le produit biologique de référence et son biosimilaire. Notre souhait est d'obtenir une baisse de 20 % pour le premier et de 40 % pour le second. Les pharmaciens doivent gérer le signal prix à la caisse, ce qui est très compliqué. Le produit sans brevet doit être moins cher. À l'hôpital, la décote serait commune, mais son montant n'est pas encore fixé.

M. Yves Daudigny , président . - On annonçait que les biosimilaires assureraient des milliards d'euros d'économies. Est-ce le cas ?

M. Maurice-Pierre Planel. - Des économies substantielles sont effectuées. En 2018, trois biosimilaires de produits qui réalisaient ensemble un milliard d'euros de chiffre d'affaires sont arrivés sur le marché, ce qui a entraîné des décotes de 20 % et 40 %.

Les biosimilaires sont aujourd'hui une réalité.

Mme Sonia de la Provôté . - Quand un médicament indispensable est régulièrement en pénurie ou en contingentement, réévaluez-vous son prix ? Ces manques sont de plus en plus fréquents.

M. Maurice-Pierre Planel. - Les critères de fixation des prix sont définis par la loi.

Je dois souligner que ce sont plutôt les industriels qui m'alertent sur les pénuries. Si d'aventure un produit cumule en même temps rupture de stock ou d'approvisionnement et demande de baisse de prix, l'industriel le souligne immédiatement.

M. Yves Daudigny , président . - Merci beaucoup. Nous vous écoutons toujours avec beaucoup de plaisir.

Audition de l'association Générique Même Médicament (GEMME)
Catherine Bourrienne-Bautista, déléguée générale
Susana Chamorro, directrice des affaires scientifiques et pharmaceutiques
Pierre Banzet, représentant des industriels (SYNERLAB)
Marie-Claude Laubignat, présidente de la commission affaires scientifiques et pharmaceutiques
Michael Bismuth, délégué général adjoint

(vendredi 20 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Notre mission d'information poursuit ses travaux par l'audition de représentants de l'association Générique Même Médicament, plus communément appelée le Gemme. Je tiens à les remercier d'avoir répondu à notre invitation.

Le développement des médicaments génériques participe non seulement d'une politique de maîtrise des prix, mais également d'un mouvement de diversification des fournisseurs de produits essentiels pour nos concitoyens. Or il est apparu, à la lumière de nos précédentes auditions, que notre système d'autorisation de commercialisation et de fixation des prix des médicaments atteint ses limites dans la garantie d'un nombre suffisant de médicaments équivalents pour une même spécialité : un certain nombre de médicaments anciens comme de génériques peuvent être amenés à disparaître du marché en raison d'une rentabilité jugée insuffisante, les fabricants privilégiant d'autres marchés européens plus attractifs.

Votre approche sur ces sujets nous sera particulièrement précieuse dans notre réflexion.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Vous avez déjà reçu un questionnaire auquel nous souhaiterions recevoir des réponses écrites avant la fin du mois de juillet - nos délais sont très contraints.

Quelles sont, selon vous, les causes majeures des phénomènes de tension d'approvisionnement ou de pénurie de médicaments ? C'est tout le coeur de cette mission.

J'accorde une très grande importance à ma deuxième question : plusieurs des intervenants que nous avons déjà entendus nous ont indiqué que les pénuries pouvaient résulter de phénomènes de marché, les laboratoires privilégiant la vente de leurs produits dans les pays leur en offrant le meilleur prix. Confirmez-vous ce constat ?

Selon vous, le phénomène des exportations parallèles joue-t-il un rôle dans les pénuries de médicaments constatées sur notre territoire ? Disposez-vous d'une estimation de leur importance ?

Enfin, de l'avis de plusieurs des personnes auditionnées, les premiers plans de gestion des pénuries (PGP) mis en place à la suite de la loi Santé de 2016 seraient très peu opérationnels, voire vides. Quelles sont les difficultés rencontrées par les laboratoires dans leur mise en place ?

Mme Catherine Bourrienne-Bautista, déléguée générale de l'association Générique Même Médicament (Gemme). - Merci d'avoir sollicité le Gemme. Nous n'aborderons pas le cas du vaccin qui n'est pas dans le périmètre du médicament générique.

Le sujet des pénuries de médicaments est particulièrement sensible et important pour les laboratoires, quelles que soient les spécialités qu'ils commercialisent.

Les laboratoires de médicaments génériques commercialisent des spécialités plus anciennes, qui font très souvent partie des standards de la pharmacopée et dont il n'est pas possible de se passer. Pour certains, ce sont des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur pour lesquels il n'existe pas d'alternatives récentes. Un approvisionnement continu et équilibré du marché national est une priorité pour les laboratoires.

Le Gemme et les laboratoires ont été largement impliqués avec les autres acteurs de la chaîne dans l'élaboration des derniers textes réglementaires, notamment celui qui définit les PGP. Le travail collectif sur les ruptures se poursuit actuellement avec les fabricants, les grossistes-répartiteurs, les pharmaciens, les hospitaliers et l'administration. Une mesure du Conseil stratégique des industries de santé (CSIS) porte spécifiquement sur la gestion des pénuries et des tensions d'approvisionnement pour les médicaments anciens que sont les antibiotiques et les anticancéreux. Ces travaux seront porteurs pour l'ensemble des produits.

La question des ruptures n'est pas spécifiquement française. Elle est européenne, voire mondiale. Le Gemme collabore avec Medicines for Europe dans le cadre des travaux de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Partout en Europe, les inquiétudes sur les ruptures comme les moyens d'action sont communs, sauf le PGP, qui est une spécificité française.

Il existe différents types de ruptures : les ruptures de stock, qui concernent la disponibilité du médicament chez le fabricant, et les ruptures d'approvisionnement, au niveau de la chaîne de distribution. Nous nous concentrerons sur les premières.

M. Pierre Banzet, représentant des industriels (Synerlab) de l'association Générique Même Médicament (Gemme). - Il existe plusieurs causes aux ruptures de stock.

Premièrement, la mondialisation de la fabrication des substances actives entraîne une raréfaction des fournisseurs de principes actifs.

Deuxièmement, des contraintes économiques et environnementales ont mené à une forte délocalisation des industries hors d'Europe, ce qui complique la chaîne logistique.

Troisièmement, il peut exister des difficultés de production dans cette industrie.

Quatrièmement, la nouvelle demande en provenance des pays émergents, très forte, déstabilise le marché puisque les capacités de production ne sont plus adaptées.

Cinquièmement, la contrainte économique associée à la pression constante sur les dépenses de santé peut amener les fabricants à prendre la décision stratégique de cesser la production d'un médicament ; ce n'est plus possible de la poursuivre, à perte, quand son prix baisse alors que les contraintes réglementaires augmentent. Enfin la multiplication des étapes de fabrication, liée à la mondialisation, fragilise le processus : il suffit qu'un petit ingrédient manque pour que toute la production soit arrêtée. Pour les spécialités plus anciennes, les contraintes économiques sont de plus en plus fortes. Le prix de revient peut devenir supérieur au prix de vente, le fabricant n'est alors plus en capacité de fabriquer le produit à un prix qui lui permette de le revendre sans connaître de perte.

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Les modalités des appels d'offres des achats hospitaliers ne sont pas spécifiques au médicament, elles sont les mêmes pour l'ensemble des achats hospitaliers ; par conséquent, elles ne sont pas adaptées, notamment pour le délai entre la conclusion de l'appel d'offres et la date à laquelle le laboratoire doit fournir les médicaments. On manque de visibilité sur les quantités.

M. Pierre Banzet. - Les génériques ne sont pas un facteur de rupture, au contraire. Ils réduisent le risque puisque davantage d'acteurs peuvent combler les défaillances des uns et des autres, sauf si le fabricant de la substance active est le même pour tous.

Les produits injectables sont souvent les plus concernés par le risque de rupture car le processus de fabrication en lui-même est très complexe.

Mme Marie-Claude Laubignat, responsable de la commission des affaires pharmaceutiques de l'association Générique Même Médicament (Gemme). - On a mis en place des plans de gestion de pénuries qui rassemblent l'ensemble des mesures préventives et correctives qui permettent d'anticiper ou de minimiser les conséquences de l'éventuelle rupture de stock d'un médicament essentiel, d'intérêt thérapeutique majeur. Toutefois, ces plans ne règlent pas le problème quand la demande est supérieure à la capacité de production. Nous élaborons les PGP à partir de la liste des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur établie par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), publiée par décret. Nous constituons aussi des stocks de sécurité. Le contingentement, s'il n'est pas une solution satisfaisante, limite tout de même l'impact du manque pour les patients.

M. Yves Daudigny , président . - Qu'est-ce que le contingentement exactement ? Qui le décide ?

Mme Marie-Claude Laubignat. - La décision est toujours prise en lien avec l'ANSM. Celle-ci a créé un pôle de surveillance extrêmement efficace dans la conduite, le suivi et la coordination avec les industriels, notamment en ce qui concerne les stocks et l'identification. Nous, les industriels du générique, pouvons pallier la défaillance d'un concurrent ou du médicament princeps. Une solution peut aussi être l'importation, en lien avec l'ANSM, avec réétiquetage ou reconditionnement.

Nous envoyons également des courriers d'accompagnement aux pharmaciens hospitaliers, auprès desquels il faut réagir très vite, parfois en livrant par taxi. Les PGP incluent aussi des sites alternatifs de fournisseurs de principes actifs ou de produits finis. Comme cela prend du temps, une des mesures futures serait d'accélérer le processus de validation des sites de principes actifs ou de produits finis, afin de disposer d'au moins deux sites alternatifs.

Mme Susana Chamorro, directrice des affaires scientifiques et pharmaceutiques de l'association Générique Même Médicament (Gemme). - La communication entre les différents opérateurs concernés doit être optimisée pour que toutes les informations sur la rupture -causes, laboratoires concernés, état et évolution des stocks d'urgence, durée potentielle- soient fournies le plus rapidement possible aux professionnels de santé. Elle doit être précoce, dès l'alerte.

Certaines mesures existent déjà aujourd'hui, notamment depuis la mise en place des PGP en janvier 2017. Il semble toutefois que les PGP ne couvrent pas toutes les problématiques de la crise. Une réflexion commune entre les industriels et l'ANSM sur la nécessité d'harmoniser cet outil a débuté. Une surveillance de la couverture de soins des médicaments à intérêt thérapeutique majeur va également être mise en place avec les autorités, afin d'établir une liste des produits à risque, le nombre d'acteurs concernés, l'historique des causes de rupture et les difficultés d'approvisionnement constatées. Ainsi, on pourra définir ensemble l'outil de suivi régulier des stocks sous la responsabilité des laboratoires concernés.

Pour ce qui est du champ réglementaire, il faudrait instaurer des procédures accélérées pour les produits en pénurie afin qu'ils soient plus vite mis à disposition des malades grâce à davantage de flexibilité. Les contraintes réglementaires se sont multipliées et les délais sont trop longs et trop variables entre les pays, sachant que la production peut être localisée dans un site unique qui fournit beaucoup de pays. Quand la procédure d'enregistrement est trop longue, on peut attendre plusieurs mois, voire plusieurs années.

Nous demandons des mesures incitatives pour que les industriels rapatrient la production des principes actifs et des produits finis en Europe. Les premiers sont plutôt fabriqués en Chine, en Inde ou dans le Sud-Est asiatique. Il serait nécessaire d'intégrer tous les surcoûts de la fabrication en Europe. On assurerait ainsi notre indépendance sanitaire.

Enfin, en ce qui concerne les mesures économiques, le Gemme plaide pour une révision des modalités actuelles des appels d'offres hospitaliers afin d'en améliorer la lisibilité et l'anticipation.

Il faudrait allonger le délai entre l'obtention de l'appel d'offres et le début effectif de l'exécution du marché. Nous plaidons aussi pour un découpage régional et une multiplicité des fournisseurs de médicaments, qui apporteraient de la souplesse ainsi qu'une solution de repli.

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Ces dernières années, nous avons assisté au regroupement des achats des hôpitaux. Or n'avoir qu'un seul attributaire du marché fragilise l'approvisionnement.

Mme Sonia de la Provôté . - C'est le principe des groupements hospitaliers de territoire (GHT).

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Aujourd'hui, il n'y a que quelques acheteurs très centralisés bien plus larges que les GHT. Des appels d'offres émis à l'échelle des GHT offriraient une plus grande flexibilité.

M. Yves Daudigny , président . - Nous avons auditionné les acheteurs de l'Assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) et de l'Assistance publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM).

Mme Susana Chamorro. - Pour les produits hospitaliers, nous plaidons pour la fixation d'un prix soutenable qui prenne en compte les mesures de prévention mises en place en amont par les laboratoires, lors de la soumission du marché.

M. Yves Daudigny , président . - Lors de précédentes auditions, on nous a dit qu'il serait difficile de fixer un prix plancher en France dans un marché mondialisé. Pourquoi les industriels ne refusent-ils tout simplement pas de répondre à des appels à bas prix ?

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Nous souhaitons que des critères autres qu'économiques soient intégrés dans le prix du médicament, par exemple des mesures de stock ou de multiplicité de fournisseurs.

Mme Sonia de la Provôté . - Voulez-vous un cahier des charges unique national ?

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Nous souhaitons une valorisation des critères de sécurisation dans le prix, qui est souvent le critère prédominant de l'attribution d'un appel d'offres.

En ville, nous souhaitons une revalorisation des prix pour pouvoir poursuivre l'exploitation d'un produit quand le coût des principes actifs augmente tout comme celui des contraintes, telles que la sérialisation et les pictogrammes.

M. Yves Daudigny , président . - Les fabricants ont toujours la possibilité de demander une modification du prix, or il y a peu de demandes.

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - L'article 16 de l'accord-cadre s'applique plutôt aux produits en situation de monopole, puisque la demande émane du laboratoire. C'est plus compliqué lorsqu'il y a plusieurs opérateurs, ce qui est le cas des génériques.

M. Yves Daudigny , président . - Cette demande relève davantage du domaine conventionnel, entre les laboratoires et le CEPS, que du domaine législatif.

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Tout à fait. Il faudrait rendre l'article 16 plus opérationnel.

Mme Sonia de la Provôté . - Vous donnez l'impression que la pénurie n'existe pas dans les génériques. Ce n'est pas le cas.

Votre industrie est-elle capable d'accompagner l'Europe dans une démarche de réindustrialisation ? Les médicaments génériques existent parce qu'ils ont été portés par les politiques publiques. Ce serait un retour vertueux.

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Nous y travaillons dans le cadre du CSIS avec les fabricants de principes actifs rassemblés au sein du syndicat de l'industrie chimique organique de synthèse et de la biochimie (Sicos). La réflexion sur les antibiotiques et les anticancéreux, menée par le CSIS, bénéficiera à toute l'industrie.

Nous devons travailler sur l'ensemble du champ, y compris sur les contraintes de coûts et les contraintes environnementales.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Lorsqu'un fabricant sait qu'il va arrêter la production d'un principe actif, il pourrait l'annoncer afin qu'il soit possible de trouver un autre fabricant. Des mesures incitatives pourraient-elles être prises pour que l'entreprise s'installe en Europe, voire en France ?

Mme Marie-Claude Laubignat. - Le fabricant d'un principe actif qui a l'intention d'en arrêter la production a l'obligation de nous en avertir entre douze et dix-huit mois avant, afin que nous ayons le temps de qualifier une nouvelle source, de l'auditer puis de faire réaliser les trois lots de validation du produit fini. La réglementation européenne et française, extrêmement contraignante, rend nécessaire un délai de douze à vingt-quatre mois pour valider un médicament. C'est pourquoi, dans les PGP, nous plaidons auprès des usines pour qu'elles qualifient un deuxième fournisseur de principes actifs.

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Des délais existent aussi quand un laboratoire souhaite arrêter la commercialisation d'une spécialité.

Mme Marie-Claude Laubignat. - Pour les médicaments dits d'intérêt thérapeutique majeur, nous discutons de l'arrêt de la commercialisation avec l'ANSM un an avant, afin de voir ce qui peut être fait, comme céder l'autorisation de mise sur le marché à un autre acteur pour faire travailler d'autres sites de production, ou rediscuter du prix pour que le fabricant ne produise plus à perte.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Revenons sur le caractère angoissant du générique, lorsqu'un médecin écrit « non substituable » sur l'ordonnance et que le pharmacien n'en tient pas compte. Je suis président bénévole d'une maison de retraite. Les personnes âgées sont angoissées lorsque leurs comprimés varient de couleur ou de forme. N'est-il pas possible d'écrire une charte imposant la même couleur et la même forme, voire le même conditionnement, à tous les médicaments identiques ?

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Nous avons bien analysé cet axe. Pour limiter ce changement que vous qualifiez d'angoissant, la convention pharmacien prévoit de stabiliser le patient sur le même produit - l'avantage des personnes âgées étant qu'elles sont peu nomades.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Vous demandez les efforts aux autres.

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - La nécessité d'une même taille, forme et couleur que le médicament princeps a été introduite dans la loi, mais la mise en oeuvre est freinée par son caractère spécifiquement français, dans un marché mondial. Ce serait plus efficace si c'était plus largement étendu.

Mme Sonia de la Provôté . - Quelle est la part du générique dans le médicament et que représentent ses laboratoires, économiquement ? Plus on pèse lourd, plus on peut modifier la chaîne de fabrication et faire revenir la production en Europe.

Mme Catherine Bourrienne-Bautista. - Le médicament générique représente 36 % du volume du marché pharmaceutique remboursable en France, contre plus de 50 % pour la moyenne européenne. Nous vous préciserons ces données par écrit.

M. Yves Daudigny , président . - Merci.

Audition des syndicats des personnels de Sanofi
Yann Tran, délégué syndical (CFDT) Sanofi R&D (Recherche et Développement),
Umberto De Sousa, délégué syndical (CFDT) Sanofi Pasteur,
Jean-Luc Chatelard, délégué syndical (CFTC) Sanofi Pasteur
Michelle Anclin, déléguée syndical (CFTC) Sanofi Pasteur
et Patrick Rojo, délégué syndical (CGT) Sanofi Winthorp industrie (SWI)

(vendredi 20 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président. - Notre mission d'information poursuit ses travaux par l'audition de représentants des formations syndicales de l'entreprise Sanofi. Je tiens à remercier nos intervenants d'avoir répondu à notre invitation.

Notre mission d'information s'attache à faire la lumière sur les causes de pénurie de médicaments et de vaccins et l'exemple de votre entreprise nous est particulièrement précieux dans la mesure où Sanofi est leader en France dans la production de vaccins, au travers de sa filiale Sanofi Pasteur. Or il apparaît sur le site de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) que plusieurs vaccins, dont certains commercialisés par Sanofi, ont connu des ruptures de stock depuis 2016. La relance de la politique vaccinale suppose que nos capacités d'approvisionnement puissent satisfaire les besoins de notre population, notamment dans un contexte où il appartient tant aux pouvoirs publics qu'aux laboratoires de reconquérir la confiance de nos concitoyens dans les vaccins. Il nous sera utile de savoir si vous pensez que, parmi les onze valences désormais obligatoires, celles qui sont commercialisées par votre entreprise pourront être approvisionnées sans difficulté.

Je vous propose donc que nous échangions pendant environ une demi-heure sur votre analyse des causes qui peuvent expliquer les ruptures de stock et les tensions d'approvisionnement affectant les vaccins.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Quelles sont, selon-vous, les principales causes des situations de pénurie ou de tension d'approvisionnement constatées au cours des dernières années pour votre entreprise ? Pour quelles raisons la production de vaccins est-elle particulièrement touchée ?

Plusieurs des intervenants que nous avons déjà entendus nous ont indiqué que les pénuries pouvaient résulter de phénomènes de marché, les laboratoires privilégiant la vente de leurs produits dans les pays leur en offrant le meilleur prix. Confirmez-vous ce constat ?

Quels sont les maillons de la chaîne de production pharmaceutique qui vous paraissent aujourd'hui les plus fragiles ? Pour quelle raison ?

Quelles sont les solutions que vous souhaiteriez voir mises en oeuvre pour prévenir et gérer au mieux les situations de pénurie ?

M. Yann Tran, délégué syndical (CFDT) Sanofi R&D (Recherche et Développement). - Pour l'ensemble des médicaments, au-delà des seuls vaccins, les situations de pénuries peuvent résulter de plusieurs facteurs. En premier lieu, les industriels cherchent à réduire au maximum les coûts de production : ils privilégient la production à flux tendus en raison du caractère coûteux de la constitution et de la gestion de stocks. Une deuxième raison réside dans la nécessité de se fournir en matières premières auprès d'acteurs éloignés de la France -ce constat n'étant pas valable seulement pour Sanofi, mais pour l'ensemble du secteur. De leur côté, les fournisseurs de matières premières ont tendance à se concentrer pour atteindre une taille critique, ce qui contribue à alimenter les difficultés de l'ensemble de la chaîne de fabrication en cas de problème survenant chez l'un de ces fournisseurs. Enfin, une troisième raison résulte des stratégies mises en oeuvre par les entreprises pharmaceutiques, qui choisissent de ne pas investir dans la création d'usines usines doublons qui permettraient de pallier la défaillance d'un site de production. L'usine Sanofi n'échappe pas à ce modèle industriel qui vaut pour l'ensemble du secteur.

M. Humberto De Sousa, délégué syndical (CFDT) Sanofi Pasteur. - Mes propos porteront davantage sur l'activité de production de vaccins. Il s'agit d'un marché en forte progression, avec une demande accrue. Les temps de fabrications des produits étant très longs, l'industrie des vaccins est cependant peu réactive. Une combinaison pédiatrique comportant cinq valences peut nécessiter jusqu'à 36 mois de fabrication, entre le moment où le lot est mis en production et sa commercialisation. Un grain de sable dans les rouages de la fabrication de l'une ou l'autre de ces valences peut entraîner des délais importants pour la mise à disposition du produit fini. Nous travaillons sur un matériau vivant et biologique, ce qui emporte des aléas de fabrication spécifiques par rapport à d'autres industries exploitant des matières inertes -je pense par exemple au secteur de la métallurgie, dans lequel j'ai précédemment travaillé. C'est un élément à garder en tête dès lors que l'on se penche sur le problème des ruptures de stock.

À cela s'ajoute que l'entreprise peut mettre en oeuvre une stratégie d'optimisation des coûts afin de concentrer ses efforts sur ceux de ses produits qui ont la plus forte valeur ajoutée. Il me semble cependant qu'un équilibre doit être trouvé entre cette recherche de valeur ajoutée et les impératifs de santé publique.

Mme Sonia de la Provôté . - Qu'entendez-vous par vaccins à plus forte valeur ajoutée ? Y a-t-il des critères objectifs en la matière ?

M. Humberto De Sousa, délégué syndical (CFDT) Sanofi Pasteur. -. Certains vaccins sont plus rentables que d'autres parce qu'ils permettent de dégager davantage de marge brute. Un vaccin comportant cinq valences nécessite plus de travail et de temps que d'autres produits ; son prix est déterminé en conséquence. Vous pourrez poser directement la question à la direction. Nous constatons en tous cas, je le répète, que certains aspects de santé publique ne sont pas suffisamment pris en compte dans la stratégie industrielle de l'entreprise.

M. Yann Tran, délégué syndical (CFDT) Sanofi R&D (Recherche et Développement). - Certains vaccins peuvent rapporter davantage en volume ou en prix, notamment par rapport à des produits plus anciens ou visant une population plus petite, que l'entreprise peut dès lors choisir de ne plus fabriquer. Certains marchés sont plus rentables que d'autres. Ces facteurs stratégiques, qui ne sont pas propres à l'entreprise Sanofi, entrent en jeu dans les décisions d'investissement des laboratoires.

M. Jean-Luc Chatelard, délégué syndical (CFTC) Sanofi Pasteur. -. Il faut garder à l'esprit la spécificité de la chaîne de fabrication et de mise à disposition du vaccin. Nous travaillons sur du vivant, qu'il s'agisse de bactéries ou de virus, ce qui implique des exigences et des contrôles de plus en plus importants et des compétences spécifiques. Le maintien d'un milieu stérile et aseptique sur l'ensemble de la chaîne complexifie les processus. Nous devons par ailleurs respecter la chaîne du froid du début de la fabrication à l'administration du produit au patient. Ce sont autant de facteurs qui différencient l'activité de production des vaccins de celle d'autres médicaments.

Comme l'a souligné mon collègue, les processus de fabrication sont extrêmement longs, et varient entre 18 et 36 mois en fonction des produits. Plus les vaccins sont complexes et combinés, plus ils requièrent de technicité et d'attention tout au long de la chaîne de fabrication et de contrôle. En moyenne, 70 % du temps de fabrication, jusqu'à la fabrication des lots, est consacré aux opérations de contrôles.

J'en viens plus précisément à la question des ruptures de marché. Il est important pour les industriels d'avoir une vision claire des besoins des différents États à moyen terme, dans la mesure où la longueur des temps de fabrication rendent difficiles les changements d'orientation des chaînes de fabrication en fonction de la demande. Une meilleure vision des besoins en amont permet de provisionner la demande au moyen d'un lissage de la supply chain afin de faire face aux besoins. Quoique Sanofi soit une entreprise française, sa chaîne de fabrication est organisée de manière internationale : nous devons donc avoir une vision des besoins français pour pouvoir y satisfaire -d'autant que les maladies ne s'arrêtent pas aux frontières. Pour les vaccins sur lesquels il existe un produit concurrent, les choix d'allocation aux marchés sont faits en fonction notamment du prix de vente. C'est une évidence et une réalité.

Mme Michelle Anclin, déléguée syndical (CFTC) Sanofi Pasteur. - Le nombre de fabricants de vaccins disposant d'un portefeuille important de produits et capables de couvrir la demande mondiale est réduit. En outre, peu d'entreprises, à l'échelle mondiale, sont capables de franchir les fortes barrières à l'entrée de l'activité de production de vaccins. De ce fait, la croissance de la demande mondiale de vaccination emporte de fortes sollicitations sur les industriels du secteur, dont la capacité de production est limitée. Sanofi et Sanofi Pasteur privilégient encore dans une certaine mesure la France et l'Europe, mais il est difficile de ne pas répondre à la demande des autres pays : les préoccupations de santé publique n'existent pas qu'en Europe et dans les pays développés ! Dans cette perspective, les difficultés et les problèmes de production concernent tout le monde.

Lorsque nous avons pris des engagements contractuels sur des programmes publics de vaccination, nous les respectons ; nous sommes cependant ensuite obligés de faire des allocations. Il est vrai que, une fois que nous avons servi nos engagements contractuels, la société privilégie les marchés sur lesquels les prix sont les plus élevés. C'est une réalité économique que tout le monde peut constater.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Vous parlez beaucoup de facteurs économiques. Il nous a été reporté que, dans le cadre des marchés hospitaliers, la défaillance d'un laboratoire pouvait entraîner la reprise du marché par une autre entreprise, qui pratique alors des prix allant de 500 à 2000 % de celui initialement consenti. Il faut aussi savoir reconnaître que la santé publique est financée par de l'argent public.

Mme Michelle Anclin, déléguée syndical (CFTC) Sanofi Pasteur. - De telles situations ne concernent pas les vaccins.

Mme Nadine Grelet-Certenais . - Comment les garanties des engagements contractuels pris dans le cadre des programmes de vaccination sont-elles déterminées ? Qui s'engage sur les volumes et les coûts, notamment ?

Mme Michelle Anclin, déléguée syndical (CFTC) Sanofi Pasteur. - Les industriels prennent des engagements ; il n'y a cependant pas de garantie qu'ils puissent effectivement y répondre. Le problème est celui de l'adéquation entre la demande et l'outil de production. Nous sommes des industriels responsables ; mais même si nous faisons tout ce qu'il faut pour que les choses se passent bien, il y a toujours des aléas de production, pour l'ensemble des producteurs de vaccins.

Mme Sonia de la Provôté . - La contractualisation perd de son intérêt pour des produits aux processus de fabrication aussi longs et complexes ! Si je comprends bien, il faudra trois ans avant que l'on sache si l'industrie pourra répondre au nouveau calendrier vaccinal ? L'outil industriel n'est-il pas sous-dimensionné ?

M. Jean-Luc Chatelard, délégué syndical (CFTC) Sanofi Pasteur. - Entre le moment où la décision de construction d'un nouveau site industriel ou d'une augmentation de capacité sur une chaîne de production est prise et la libération du premier vaccin issu de cette chaîne, il peut s'écouler 5 à 10 ans. Aux impératifs industriels s'ajoutent les contraintes liées aux procédures d'agrément par les autorités. Comme dans toute industrie, un industriel pharmaceutique qui engage des millions d'euros sur de nouvelles unités de production a besoin d'avoir des engagements de volumes et de prix. Il est important qu'il y ait un dialogue resserré entre les industriels et les États, pour garantir une visibilité à tous.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur. - Permettez-moi de relayer une interrogation d'un membre de notre mission d'information, qui ne peut malheureusement pas être présent aujourd'hui. Votre entreprise recourt semble-t-il à un nombre significatif de salariés en contrats courts pour répondre aux situations de surcroît d'activité. Ce type d'emploi permet-il selon vous de garantir la qualité de la production des médicaments et des vaccins ? Nous savons que les situations de pénurie peuvent découler du rejet de lots défectueux.

M. Patrick Rojo, délégué syndical (CGT) Sanofi Winthorp industrie (Swi). - Les ruptures peuvent être dues à une hausse de la demande, à une décision politique de la part de l'entreprise de restriction de ses capacités de production, ou à une stratégie de rupture visant à maintenir le niveau des prix. Le tableau est complexe. Nous défendons la satisfaction des besoins de santé publique, sur le territoire français en priorité -où la sécurité sociale est payeur-, et la place de la France dans la stratégie industrielle mondiale.

Prenons l'exemple du Lovenox®, qui est un anticoagulant injectable. Ce produit est vendu à un prix bas sur le marché français, mais élevé en Allemagne ou aux États-Unis. Alors que les deux usines qui en assurent la production sont situées en France, nous constatons une tension pour ce produit sur le marché français. Cela signifie que l'entreprise a fait le choix d'alimenter les marchés les plus rémunérateurs.

Il n'y a plus de politique de stock en raison des coûts associés à l'immobilisation. Ce choix est critiquable, dans un contexte de difficultés d'approvisionnement générales et de désinvestissement de la production.

Les tensions viennent des choix politiques effectués par l'entreprise. Notre outil industriel est vieillissant ; les plans sociaux successifs ont fait baisser le nombre de salariés et posent la question du maintien de la compétence ; la multiplication des contrats courts et de la sous-traitance celle de la qualité de la production. Je ne suis pas compétent dans le domaine des vaccins ; sur les autres médicaments, je constate que l'industrie pharmaceutique prend des risques. Nous avons de plus en plus de lots à retraiter, et nous observons un retour des réclamations des pharmaciens, des hôpitaux et des patients. Les procédures ont été réduites sur certains produits. Si l'on appliquait le même modèle de gestion à l'aviation civile, nous assisterions à des catastrophes aériennes à répétition ! Et, alors que l'industrie aéronautique se sert des catastrophes pour enrichir sa check-list, on observe dans la période récente une évolution contraire pour la production de médicaments.

Audition de la Direction de Sanofi
Nathalie Le Meur, pharmacien responsable de Sanofi-Aventis France, Philippe Juvin, pharmacien responsable de Sanofi-Pasteur SA, Alain Dutilleul, directeur affaires publiques France,
Neil Bernard, directeur aux relations gouvernementales France

(vendredi 20 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Cette audition sera l'occasion de mieux comprendre la stratégie de Sanofi pour assurer une production de vaccins et de médicaments capable de répondre aux besoins de notre population.

Plusieurs ruptures ou tensions d'approvisionnement listées sur le site de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) concernent des vaccins, dont certains commercialisés par Sanofi. Or les pouvoirs publics et les laboratoires doivent regagner la confiance de nos concitoyens dans les vaccins. À votre connaissance, les onze valences obligatoires ont-elles été épargnées ? Que mettez-vous en oeuvre pour relocaliser certaines unités de production en France et en Europe et mieux sécuriser l'approvisionnement en vaccins ?

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - En introduction, permettez-moi de vous poser quelques brèves questions, parallèlement au questionnaire que vous avez reçu. Quelles sont les principales causes des situations de pénurie ou de tension d'approvisionnement constatées au cours des dernières années pour votre entreprise ? Pour quelles raisons la production de vaccins est-elle particulièrement touchée ? Plusieurs intervenants nous ont indiqué que les pénuries pouvaient résulter de phénomènes de marché, des laboratoires privilégiant la vente de leurs produits dans les pays leur offrant le meilleur prix. Confirmez-vous ce constat ? Quels sont les maillons de la chaîne de production pharmaceutique qui vous paraissent les plus fragiles et pour quelles raisons ? Les nouvelles obligations découlant de la sérialisation ont-elles un effet sur les chaînes de production de votre entreprise ? Enfin, si le site de Mourenx restait fermé plusieurs mois, n'y aurait-il pas un risque de rupture concernant la Dépakine® ?

M. Neil Bernard, directeur aux relations gouvernementales France. - Assurer l'approvisionnement est un sujet majeur pour toute la chaîne du médicament, mais également extrêmement complexe. Une multiplicité d'acteurs intervient, avec une dimension mondiale. Les causes de ruptures sont en outre multifactorielles.

Sanofi compte plus de 100 000 collaborateurs dans 36 pays, 81 sites de production. La France est une plateforme d'excellence tant pour nos activités de recherche et de développement que pour nos activités de production, avec 25  400 collaborateurs, 35 sites implantés dans 10 des 13 régions métropolitaines, dont 18 sites de production, une centaine de médicaments d'intérêt thérapeutique majeur incluant nos 15 vaccins.

Nous investissons chaque année près de  250 millions d'euros dans nos capacités de production afin de rester compétitifs et de garantir l'approvisionnement tout au long de l'année.

Mme Nathalie Le Meur, pharmacien responsable de Sanofi-Aventis France. - Le sujet est complexe en ce qu'il est à la fois multiacteurs et multicauses.

Les industriels du médicament doivent se conformer aux réglementations européenne et française. Nos sites de fabrication et d'exploitation sont soumis à des autorisations d'ouvertures, à des procédures de certification de fabrication et de distribution, à la qualification des fournisseurs, à la vente à des clients habilités et à des inspections. Depuis 2012 s'ajoute l'obligation de fournir en continu le marché pharmaceutique. Les fabricants de substances actives font l'objet d'obligations différentes. Le milieu de la répartition s'est beaucoup diversifié et fragmenté ces dernières années : les grossistes, les dépositaires, les groupements, les centrales d'achats. Les acteurs de la répartition doivent ainsi doivent avoir quinze jours de stocks et couvrir 90 % des références de médicaments sur le territoire national. Les habitudes de prise en charge thérapeutique des professionnels de santé peuvent également varier d'un pays à l'autre. Les autorités sont très présentes. Les avis de l'Agence nationale de la sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et de la Haute Autorité de santé (HAS) peuvent diverger sur le caractère essentiel ou important de telle ou telle spécialité pharmaceutique. Viennent enfin les dispensateurs que sont les pharmacies hospitalières ou les officines. En tant qu'industriels du médicament, nous jouons un rôle, mais c'est toute la chaîne pharmaceutique qu'il faut considérer dans son ensemble.

Les causes de ruptures sont elles-mêmes multifactorielles. Une enquête du syndicat Les entreprises du médicament (Leem) de 2013 en relève trois : l'augmentation des besoins et les capacités associées, les techniques de production et les substances actives.

Les besoins mondiaux croissent de 6 % par an et les capacités de production peinent à s'ajuster. La chimie des substances actives s'est largement délocalisée voilà une quinzaine d'années vers l'Inde ou la Chine pour des raisons de coût et d'environnement. Elle se raréfie et nous souffrons parfois d'un manque cruel de certaines molécules. Nous pourrions l'illustrer avec l'affaire des héparines contaminées qui remonte à plus de dix ans : la falsification des produits avait entraîné un certain nombre d'inspections dans les pays incriminés et d'arrêt de la production chez plusieurs fournisseurs de substances actives. On assiste désormais à un phénomène inverse, avec le développement de normes environnementales dans les pays asiatiques qui se conjugue à la raréfaction des fournisseurs de substances actives. À cela s'ajoute la fragmentation des chaînes de production et de distribution, avec des augmentations de temps de cycle qui obligent à prévoir des stocks à chaque étape, ce qui complexifie l'enchaînement.

L'accès aux soins se développe et la prévisibilité des marchés est difficile à anticiper ; or il faut garantir une équité de traitement pour tous les patients. Je prends pour exemple l'expression d'un vrai besoin sur la classe des antituberculeux dans le contexte des mouvements migratoires que nous observons aujourd'hui. Des problèmes sur un produit peuvent provoquer un effet domino sur l'ensemble d'une classe concernée. C'est ce qui s'est produit avec les antibiotiques, à la suite de la fermeture d'usines chinoises. Les aléas sont beaucoup plus importants que par le passé.

Dans le cadre de l'affaire du Lévothyrox®, Sanofi a été sollicité pour pallier cette difficulté temporaire qui nous a amenés avec une mobilisation maximale et rapide à importer de la L-thyroxine allemande avant de l'enregistrer en France.

L'industrie pharmaceutique est en outre une industrie de pointe très réglementée pour la sécurité du patient. Les lots rejetés lors des contrôles sont jetés, ce qui peut avoir des conséquences. Tout changement dans la chaîne de production fait l'objet d'une approbation par les autorités de santé, suivant de longs processus différents d'un pays à l'autre. Il faut deux à trois ans pour changer un site de production. La fabrication de produits stériles faisant intervenir des actifs délicats à manipuler demande des ateliers dédiés et des usines très spécialisées. Les temps de cycles sont parfois très longs : un an pour le Lovenox®, deux ans pour un corticoïde injectable, parfois plus pour les vaccins. L'industrie du médicament favorise un dialogue étroit avec les autorités de santé pour conserver une certaine souplesse d'adaptation aux contraintes réglementaires en fonction de situations critiques.

Pour finir, le contexte économique peut aussi alimenter des situations de rupture, avec des prix des médicaments qui sont en France, en règle générale, inférieurs à ceux pratiqués dans d'autres pays européens.

M. Yves Daudigny , président . - Les prix pratiqués en France sont-ils bas par rapport aux autres pays, au-delà des cinq pays européens habituellement cités ?

Mme Nathalie Le Meur. - En règle générale, nous nous situons plutôt dans une fourchette basse.

M. Neil Bernard. - Les comparaisons dépendent de la classe thérapeutique, du niveau de maturité des produits et de leurs conditions d'évaluation. Le corridor de prix européens s'applique essentiellement aux médicaments dont l'ASMR, l'amélioration du service médical rendu, attribuée par la Commission de la transparence est de niveau élevé, soit des ASMR I à III. Les produits matures sont antérieurs à ces évaluations et leur fourchette de prix ne s'y réfère pas. Il est donc difficile de vous répondre de manière générale : le prix varie en fonction des situations d'antériorité sur le marché, des niveaux d'évaluation, de la disponibilité au sein des différents pays.

Mme Nathalie Le Meur. - Pour certaines classes thérapeutiques, en particulier des molécules anciennes de référence en termes de valeur médicale, les prix sont relativement bas. La question de la soutenabilité plus que de la rentabilité se pose pour maintenir un équipement industriel aux normes. Pour les antibiotiques, par exemple, nous sommes dans une logique de préservation de petits volumes correspondants à des traitements particuliers. Dans ce contexte, le modèle économique est peut-être à revoir. À l'hôpital, il faudrait passer d'une logique purement économique à une logique de santé publique dans les appels d'offres pour les médicaments essentiels, avoir plusieurs fournisseurs, des engagements de volumes contractuels, pour adapter en conséquence la logistique hospitalière et l'améliorer. Enfin, il faut tenir compte des aléas de la distribution pharmaceutique sur l'ensemble du territoire.

M. Philippe Juvin, pharmacien responsable de Sanofi-Pasteur SA. - La fabrication des vaccins à partir de micro-organismes vivants possède des spécificités. Les industriels fabricants doivent relever le défi de la durée de fabrication et de la variabilité liée au vivant, mais aussi celui de l'environnement réglementaire et du marché mondial, d'où leur besoin d'anticiper fortement les décisions.

Sanofi-Pasteur compte 12 établissements industriels dans le monde. Le plus gros établissement pharmaceutique de recherche et développement et de production de vaccin au monde est situé en région Rhône-Alpes ; un autre est implanté en Normandie. Plus de 6  000 personnes travaillent sur ces deux sites, qui font l'objet d'investissements considérables. La fabrication du vaccin, notre coeur de métier, est extrêmement longue, allant de 6 mois pour un vaccin contre la grippe à trois ans pour certaines combinaisons pédiatriques.

Il faut compter jusqu'à trois ans entre le lancement de la fabrication et la disponibilité des doses. L'anticipation est donc indispensable dans nos métiers. Une centaine de matières premières entrent dans la fabrication, notamment comme réactifs, et nous avons recours à plus de cent méthodes de contrôle pour garantir la qualité. Pour mettre à disposition un vaccin hexavalent, il faut qu'il ait passé quelque 1 200 tests. Les pharmaciens de nos usines attestent de la qualité, ou refusent la mise sur le marché. Avec les produits dérivés du sang, les vaccins sont les seuls produits faisant l'objet, en plus, d'un contrôle systématique et d'une libération par l'ANSM. Or, le contrôle de qualité consomme déjà 60 % du temps. De plus, les péremptions sont relativement courtes et il faut garder les produits au froid, ce qui rend plus difficile la constitution de stocks importants.

Ajoutons que la demande mondiale est aussi fluctuante que difficile à prédire. Outre les épidémies, il arrive que les autorités d'un pays disposent soudainement de moyens pour lancer des campagnes de vaccination. Ainsi, à la suite d'épidémies en 2014, la demande mondiale de vaccins pédiatriques a augmenté, en 2015, de 50 % car dix-sept États ont lancé des campagnes de vaccination et ont provoqué de ce fait une rupture.

Pour compenser, nous avons accru la cadence, passant aux trois huit, parfois sept jours sur sept - mais, comme nous ne sommes que deux fabricants -compte tenu des prix et de l'écosystème mondial- à assurer la fabrication des vaccins pédiatriques qui contiennent l'antigène de la coqueluche, et que l'autre a rencontré des difficultés, il a fallu plusieurs mois. Ces tensions ont été douloureuses pour tout le monde - même pour nous, qui sommes aussi parents... - mais nous avons évité toute situation critique.

En matière de vaccins, les normes ne sont pas uniformisées dans le monde, non plus que les pharmacopées, qui précisent les spécifications auxquelles doivent répondre les vaccins et les tests applicables. C'est un véritable casse-tête ! Quant à l'AMM, à chaque fois que l'industriel améliore ses installations ou ses méthodes, il doit déposer une demande de variation. Selon les pays, le contenu de cette demande, et le délai de traitement, varient énormément. La reconnaissance mutuelle entre 27 pays européens est une bonne chose, mais nous servons  150 pays... Avec des réglementations en complexification constante, cela devient mission impossible. Quoi qu'il en soit, nous investissons constamment dans les compétences et l'amélioration des processus : un milliard d'euros depuis dix ans, et nous maintiendrons le même rythme -147 millions d'euros très récemment sur notre établissement de Val-de-Reuil afin de doper nos capacités de production de vaccin contre la grippe-, tout en continuant à coopérer avec les autorités de santé.

M. Yves Daudigny , président . - Parmi les médicaments que vous fabriquez, certains ont-ils été en rupture ? En tension ? En pénurie ? Si oui, pour quelle raison principale ? Le contingentement est une décision prise par les autorités de santé et les industriels. L'instauration de quotas, elle, est le fait des seuls industriels. Pouvez-vous nous éclairer sur cette pratique ?

M. Philippe Juvin . - Il n'y a aucune inquiétude sur les vaccins obligatoires. Pour le reste, je n'ai pas de statistiques précises, mais les causes ne peuvent être que celles que j'ai décrites. Par exemple, pour le vaccin contre la rage, la demande augmente continument, et plus rapidement que notre capacité à accroître l'offre, d'où des tensions régulières. Il peut aussi y avoir des effets domino : si l'autre fabricant rencontre une difficulté, celle-ci se répercute sur nous. Ainsi, pour l'hépatite A, Sanofi-Pasteur n'est qu'un petit fournisseur en volume, mais nous sommes régulièrement en tension car le fournisseur principal a des difficultés. En 2017, en tous cas, la fourniture de vaccins s'est mieux passée qu'en 2015.

Mme Nathalie Le Meur . - Les signalements faits à l'ANSM n'amènent pas tous à des ruptures, grâce à l'anticipation. Pour le Lovenox®, la cause est la raréfaction de la matière première, liée à une hausse des besoins dans les marchés émergents. Nous avons pu faire enregistrer un site alternatif de production, ce qui a évité la rupture. Pour la fludarabine, nous avons évité la rupture à l'hôpital alors que nous n'en sommes qu'un petit producteur.

Le contingentement ou l'application de quotas permettent le pilotage des stocks pour garantir l'équité de traitement.

M. Yves Daudigny , président . - En concertation avec l'ANSM ?

Mme Nathalie Le Meur . - Oui. Les pharmaciens responsables que nous sommes sont systématiquement associés.

M. Philippe Juvin . - Le contingentement est établi en parfait accord avec l'autorité de santé. Il s'agit de réserver les doses aux populations à risque, et les allocations par pays sont faites uniquement selon des critères de santé publique : le pays dispose-t-il d'un vaccin alternatif ? Est-ce un programme de primo-vaccination ? Public ? Le produit est-il déjà lancé ? Telles sont les règles éthiques qui prévalent, à l'exclusion de toute considération sur les prix. Les contingentements sont des composantes majeures des PGP, qui prévoient de prévenir, pallier et communiquer.

M. Alain Dutilleul, directeur des affaires publiques pour la France . - La concertation avec les autorités de santé se fait à plusieurs niveaux. À l'échelle nationale, l'anticipation est primordiale, notamment pour un nouveau produit. Quand une nouvelle vaccination entre dans le calendrier vaccinal, il est indispensable que nous ayons pu anticiper cette modification pour nous adapter. Au niveau européen, l'action commune à venir est une belle opportunité pour accroître la soutenabilité des vaccins. La Joint Action on Vaccination est une belle opportunité à saisir, car elle vise notamment à travailler ensemble sur la soutenabilité de la production vaccinale pour prévenir les maladies infectieuses.

Nous travaillons sur la question de la double libération des lots : est-elle indispensable ? Nous réfléchissons aussi à une harmonisation des calendriers vaccinaux européens, et des délais réglementaires. De plus, pour fluidifier le marché européen, il faut homogénéiser les conditionnements et les notices. Enfin, il faut mieux gérer les exportations parallèles et garantir un cadre propice aux investissements.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Si le site de Mourenx fermait pendant plusieurs mois, y aurait-il un risque de pénurie sur la Dépakine® ? En juin 2017, la Cour des comptes appelait au développement des stocks déportés mutualisés entre centrales d'achat hospitalières. Cette mesure vous paraît-elle pertinente et applicable ?

Mme Nathalie Le Meur . - À Mourenx, nous avons des stocks suffisants, et nous préparons la continuité d'approvisionnement avec les autorités de santé.

M. Philippe Juvin . - Sur les stocks déportés, je suis partagé, car il nous serait difficile d'accepter d'être responsables de produits qui ne seraient plus sous notre contrôle direct. Pour le vaccin, la chaîne du froid impose des conditions de stockage spéciales.

Mme Nathalie Le Meur . - Nous y travaillons déjà, pour les anticancéreux et les antibiotiques, mais des stocks déportés ne semblent pas une solution à court terme. Mieux vaudrait que l'État incite à rapatrier des usines et à établir une cartographie précise des sources alternatives.

Déjà, à l'occasion du CSIS de 2013, étaient évoqués des engagements de l'État pour créer des conditions économiques de rapatriement éventuel d'usines. Pour les fabricants de substances actives qui rentrent dans la fabrication de produits essentiels qu'il faudrait prioriser, ils pourraient s'acquitter d'une déclaration obligatoire afin de nourrir une cartographie mondiale qui permettra d'actionner plus efficacement des sources alternatives en cas de difficulté.

Quant à l'industrie elle-même, elle doit conduire un travail pédagogique poussant ses acteurs à mieux anticiper les ruptures et, le cas échéant, travailler avec les sociétés savantes sur des protocoles alternatifs.

M. Yves Daudigny , président . - Vous avez parlé d'un cadre propice aux investissements. Pensez-vous aux mesures générales comme le crédit d'impôt pour la compétitivité et l'emploi (CICE) ou le crédit d'impôt recherche (CIR), ou à la fiscalité spécifique du médicament, voire à des mesures encore plus ciblées ?

Mme Nathalie Le Meur . - L'un n'exclut pas l'autre...

Audition de la pharmacie centrale des armées
François Caire-Maurisier, pharmacien en chef
et Annick Bourrel, chef d'établissement du laboratoire

(vendredi 20 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - Nous entendons à présent M. François Caire-Maurisier, pharmacien en chef et Mme Annick Bourrel, chef d'établissement du laboratoire, au sein de la pharmacie centrale des armées, qui est une structure unique en Europe : vous êtes la seule pharmacie publique qui ait la capacité de produire et de concevoir des médicaments destinés à couvrir les risques nucléaires, radiologiques, biologiques et chimiques. Vous vous rapprochez, en cela, du Biomedical Advanced Research and Development Authority (Barda), le laboratoire public américain qui approvisionne les militaires en médicaments et produits de santé. Nos précédentes auditions nous ont fait prendre conscience de l'importance des réserves stratégiques et de la nécessité de relocaliser en France et en Europe une partie de notre approvisionnement en matières premières et de nos capacités de production pour des médicaments critiques. En particulier, nous nous interrogeons sur la possibilité, pour faire face à des arrêts de commercialisation de produits essentiels, d'en transférer la production à une autre entreprise ou à une structure publique. Votre analyse sur ce point nous sera donc particulièrement précieuse.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Pourriez-vous tout d'abord nous présenter votre organisme, ses missions et son mode d'organisation ? La pharmacie centrale des armées fait-elle face également à des difficultés d'approvisionnement en produits finis ou en matières premières et principes actifs ? Quelles en sont les raisons ? Quelles solutions déployez-vous dans ce type de situation ? Vous paraîtrait-il pertinent de mettre en place un laboratoire public destiné à la production de molécules particulièrement importantes pour la prise en charge des patients ? Si oui, votre structure serait-elle capable d'assurer une telle mission ? D'une manière générale, quelles solutions préconiseriez-vous de mettre en oeuvre face aux phénomènes de pénuries de médicaments constatés sur le territoire français ?

M. François Caire-Maurisier, pharmacien en chef de la pharmacie centrale des armées . - La pharmacie centrale des armées est un établissement pharmaceutique fabriquant à vocation industrielle, dont l'ancêtre est le magasin général des médicaments de 1794 et qui, dans sa forme actuelle, d'importateur et d'exploitant d'autorisations de mise sur le marché (AMM), date de 1994, avec la loi sur l'amélioration de la veille sanitaire. L'établissement pharmaceutique fabriquant alors créé a révélé un certain nombre d'insuffisances, ce qui a conduit à reconstruire un établissement selon les derniers standards de la profession vers l'an 2000. Ainsi disposons-nous, depuis 2003, après une phase de qualification et de validation, d'un outil industriel pour produire à la fois des médicaments stériles et des médicaments non stériles au même endroit.

La vocation de la pharmacie centrale des armées est le développement et la production de médicaments spécifiques aux besoins des armées. Nous développons de nouveaux produits, assis sur des nouvelles molécules, ou nous revisitons des molécules dont l'usage médical est anciennement établi, mais dont la présentation n'est pas adaptée aux besoins opérationnels. Implantée sur le camp militaire de Chanteau, la pharmacie centrale des armées occupe plus de 8 000 mètres carrés, dispose de douze lignes de fabrication et est armée par 118 personnels, pour l'essentiel des civils du ministère des armées. Neuf pharmaciens y assurent l'encadrement des opérations pharmaceutiques. Le pharmacien en chef Bourrel, qui m'accompagne, dirige le département de contrôle qualité ; je suis le pharmacien responsable au sens du code de la santé publique et le chef de l'organisme au sens militaire.

Nous produisons des contremesures médicales des risques nucléaires, radiologiques, biologiques et chimiques, mais aussi des médicaments qui répondent à des besoins opérationnels particuliers : amélioration de la vigilance, prise en charge de blessures de guerre graves qui présentent des tableaux hémorragiques importants et des douleurs fortes. Nos recherches portent sur l'amélioration de la prise en charge de la douleur du blessé hémorragique sur zone de combat.

Pourrions-nous absorber la production d'autres médicaments ? Depuis 2015, nous avons une stratégie d'ouverture, prescrite par le programme de transformation du service de santé des armées 2020, vers la coopération interministérielle et internationale. Résultat : nos volumes de production ont considérablement augmenté et, depuis le mois de mai, nous devons fonctionner dans un régime de deux fois huit heures. Nous ne disposons donc pas de capacités suffisantes pour absorber de nouvelles productions, non plus que de l'environnement de confinement et des équipements de production nécessaires à la fabrication d'antibiotiques, de vaccins ou de produits à visée oncologique.

Nous produisons un unique médicament antibiotique, une spécialité à base de doxycycline monohydrate dosée à 100 mg qui appartient à la classe des tétracyclines et dont l'objet est d'assurer la chimio-prophylaxie antipaludique des forces armées déployées dans les zones endémiques du paludisme ainsi que la contremesure médicale de référence contre la maladie du charbon. Pour autant, nous n'aurions pas la capacité de produire des pénicillines dans la configuration actuelle de l'établissement.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Vous parlez de capacité physique. Intellectuellement, en seriez-vous capables ?

M. François Caire-Maurisier . - Je parlais de l'environnement technique : confinement, configuration des locaux et des équipements...

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Mais vous avez les moyens intellectuels.

M. François Caire-Maurisier . - Il faudrait des investissements considérables, même si nous avons déjà des opérateurs aptes à évoluer dans un environnement ultra-propre en répartition aseptique, qui implique des procédés de filtration stérilisante et qui correspond à la configuration la plus contraignante sur le médicament chimique. Cela dit, tous nos locaux sont occupés par des lignes de production et ne sont pas adaptés pour la production de médicaments cytotoxiques, sensibilisants ou de produits de nature biotechnologique ou hormono-cytotoxique. Notre vocation première est de servir les forces armées... Un investissement visant à l'élargir prendrait plusieurs années. Ainsi, l'idée de reconstruire la pharmacie centrale des armées a émergé en 1995, et l'unité opérationnelle n'a été mise en service qu'en 2003.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Nous comprenons votre réserve. Pensez-vous qu'on puisse encourager nos entreprises à relocaliser leur production en France ou en Europe ? Ce serait une parade contre le monopole des pays d'Asie.

M. François Caire-Maurisier . - Oui, ce serait absolument fondamental pour la souveraineté nationale. Déjà, je me bats depuis cinq ans pour relocaliser la production de nos substances actives sur le territoire national ou, au moins, européen. Malgré un double sourcing pour chacune, il est arrivé que la fourniture, notamment pour la doxycycline, s'arrête à la suite d'un durcissement des normes sanitaires en Chine et du retrait de l'agrément de la Food and Drug Administration (FDA) consécutivement à une inspection en Inde. S'en est suivie une véritable bataille pour les stocks encore disponibles, et nous avons dû nous rabattre sur l'unique fabricant restant. Cela éclaire vivement la nécessité de rapatrier un certain nombre de sources de substances actives, pour être sûr qu'elles répondent aux standards et aux exigences de bonnes pratiques désormais obligatoires. Même, un partenaire européen nous a mis en difficulté pour le développement d'un produit en fermant une source pour se rapprocher d'un autre acteur, si bien que la France est aujourd'hui, dans un des domaines de contremesures contre le risque nucléaire et radiologique, dépendante d'un laboratoire étranger. Nous ne devons pas rester dépendants de laboratoires étrangers car, en cas de tensions, nous serons servis en derniers. Or, actuellement, plus de 80 % des substances actives sont produites en Inde et en Chine et, chaque jour, le site d'alertes de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) signale une nouvelle rupture. Il serait bon que l'État acquière un site de production chimique fine - l'équivalent de la pharmacie centrale des armées mais pour la production de substances actives.

M. Yves Daudigny , président . - Il y a diverses substances actives : sont-elles produites sur différents sites ?

M. François Caire-Maurisier . - Les capacités industrielles doivent être pensées en fonction des volumes de production attendus et du nombre d'étapes envisagé.

Si l'industrie chimique avait déjà la possibilité de réaliser les étapes finales de synthèses complexes, avec des précurseurs plus ou moins avancés, on sécuriserait le processus. Et tous les industriels sont à même de produire sur un même site différents produits, à condition que les procédures de nettoyage soient parfaitement rigoureuses.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - La production est-elle réservée aux militaires, ou pourrait-elle être mise sur le marché, à destination des hôpitaux et des pharmacies civils ? Combien de médicaments disposent d'une AMM attestant l'égalité technique de vos produits ?

M. François Caire-Maurisier . - La pharmacie centrale des armées détient six AMM, principalement pour des contremesures médicamenteuses touchant les risques nucléaires, radiologiques, biologiques et chimiques (NRBC). Les produits ne sont pas réservés à l'usage militaire, l'un de nos plus gros clients est le ministère de la santé, via la direction générale de la santé et son agence Santé publique France, qui constitue des stocks stratégiques pour faire face aux crises sanitaires. Des substances telles que l'iodure de potassium 65 milligrammes, le calcium DTPA 250 milligrammes par millilitre en solution injectable ou encore la pyridostigmine sont mis à la disposition d'organismes appartenant à la sphère du ministère de la santé. Par ailleurs, l'iodure de potassium est également fourni aux exploitants d'installations nucléaires : EDF nous achète ainsi des comprimés ; mais tout le réseau pharmaceutique y a accès également. L'ordonnance n° 2018-20 du 2 janvier 2018 qui traite de l'organisation du service de santé des armées consacre un chapitre à la mise à disposition de nos médicaments et confirme ce principe.

La pharmacie centrale des armées bénéficie d'une exonération d'AMM pour les médicaments qui correspondent à des besoins spécifiques des armées, en l'absence de spécialités équivalentes sur le marché. Mais l'ordonnance va plus loin : nos médicaments hors AMM peuvent être mis à disposition des organismes publics ou privés, dans des circonstances particulières, notamment face à des risques NRBC. C'est ainsi que nous fournissons des services hospitaliers, des services départementaux d'incendie et de secours (SDIS), en médicaments pour les blessés de guerre, blessés hémorragiques, y compris sur le territoire. On songe au Bataclan...

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Votre gestion des stocks repose sur l'anticipation. Je suppose que les médicaments ne sont pas, après un certain temps, jetés, mais mis sur le marché ?

M. François Caire-Maurisier . - Fort heureusement, ils ne sont pas utilisés : notre principal consommateur pour les risques NRBC est... la péremption ! Les services de Mme Bourrel étudient la stabilité des produits - le cycle de vie est compris entre deux et sept ans généralement. Il importe de continuer à produire, d'entretenir les relations avec nos partenaires industriels. La chaîne du ravitaillement sanitaire constitue et gère des stocks stratégiques ; les produits sont injectés dans le service courant, pour les opérations extérieures (OPEX) ou dans les hôpitaux d'instruction des armées ou centres médicaux des armées.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Subissez-vous des inspections régulières ?

M. François Caire-Maurisier . - Bien sûr, tous les deux à trois ans. Nous en avons eu en 2010, 2011, 2012, 2014, 2016, nous en aurons donc une prochainement, sans doute, comme tout établissement pharmaceutique. Les inspecteurs sont habilités confiance et défense.

M. Yves Daudigny , président . - Nous vous remercions.

Audition de LOGSanté
(fédération nationale des dépositaires pharmaceutiques)
Dr Olivier Mariotte, chargé de communication publique
et Frédéric de Girard, vice-président et pharmacien responsable de CEVA Logistics

(vendredi 20 juillet 2018)

M. Yves Daudigny , président . - M. Frédéric de Girard, vice-président, et le docteur Olivier Mariotte, chargé de communication publique, représentent la fédération nationale des dépositaires pharmaceutiques, plus connue sous le nom de LOGSanté.

Ce sera pour nous l'occasion de mieux cerner le rôle des dépositaires pharmaceutiques dans le circuit de distribution du médicament en France. Car les grossistes-répartiteurs sont plus connus. On parle rarement de vous ! Quels sont vos outils pour piloter les flux de distribution des stocks confiés par les entreprises pharmaceutiques vers les points de répartition ? Face à une tension d'approvisionnement, quels mécanismes pouvez-vous mettre en oeuvre pour prévenir ou retarder les ruptures effectives de stock ? Ce sont quelques-unes de nos interrogations.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Pourriez-vous tout d'abord nous présenter votre profession, ses missions et son mode d'organisation ? De quelles marges de manoeuvre disposez-vous pour adapter l'approvisionnement de vos clients en situation de tension ?

Votre positionnement dans la chaîne de distribution pharmaceutique vous place à la fois au contact des laboratoires et des grossistes-répartiteurs. Quel est selon vous l'impact des pratiques commerciales de ces acteurs sur les pénuries constatées en France ? Les laboratoires choisissent-ils de vendre leurs produits aux pays qui leur en offrent le meilleur prix, au détriment du marché français ? Les exportations parallèles ont-elles un effet notable sur l'approvisionnement du marché français ? Et quelles solutions préconiseriez-vous face aux phénomènes de pénuries de médicaments ?

M. Frédéric de Girard, vice-président de LOGSanté, pharmacien responsable de CEVA Logistics. - Notre profession est sans doute méconnue, mais elle joue un rôle intéressant dans la supply chain des médicaments, et elle a pris toute sa force depuis vingt ans, lorsque les laboratoires ont décidé d'externaliser plusieurs de leurs services, dont la production mais aussi la distribution. Nous exerçons auprès d'eux, qui sont des donneurs d'ordre, un métier de sous-traitant. Nous intervenons, en vertu d'un contrat, pour ordre et pour le compte de laboratoires et sommes rémunérés pour des prestations. Nous n'achetons pas les produits et n'avons pas de stocks. Un laboratoire nous confie contractuellement la distribution de tels médicaments sur la France, en Europe ou dans le monde. Mon groupe par exemple couvre l'Europe.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Manipulez-vous les produits ? Vous n'effectuez pas le boîtage ?

M. Frédéric de Girard. - Si ! Nous sommes sous-traitants pour la logistique de A à Z. Nous recevons les produits de l'usine, les contrôlons, les stockons et les distribuons. Alors que le grossiste achète et revend les produits, nous vendons un service. Nos établissements sont des établissements pharmaceutiques au sens du code de la santé publique, avec toutes les contraintes de distribution qui s'y attachent, dont les bonnes pratiques de distribution européennes ; ils sont animés par des pharmaciens responsables (ce que je suis). Nous sommes fabricants au sens du code, limité au conditionnement secondaire, et respectons à ce titre les bonnes pratiques de fabrication. Nous allons pouvoir modifier, préparer, « upgrader » une unité vente pour le marché français ou un autre pays.

Docteur Olivier Mariotte, chargé de communication publique, LOGSanté . - Le conditionnement primaire, c'est le blister ; le secondaire, c'est la boîte. Une des caractéristiques de notre métier, c'est que nous gérons 67 % des flux de produits de santé, beaucoup plus que les grossistes-répartiteurs, et 95% des flux de médicaments destinés aux hôpitaux. La constitution des groupements hospitaliers territoriaux pose d'ailleurs question : y aura-t-il 135 centres de commande et une logistique interne pour la répartition dans ces ensembles ?

Une remarque : le coût de notre activité n'a pas d'incidence sur les comptes sociaux, puisque ce sont les laboratoires qui la rémunèrent. Les grossistes-répartiteurs, eux, perçoivent une marge de distribution qui est une partie du prix de vente. S'y ajoute une marge de dispensation au profit des pharmaciens.

M. Yves Daudigny , président . - Mais les grossistes-répartiteurs ont des obligations de service public ?

M. Frédéric de Girard. - Nous aussi, elles sont inscrites dans le code : obligations de moyens, bonnes pratiques de distribution, etc. Nous sommes aussi soumis aux inspections de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Nous assurons la permanence des livraisons, y compris la nuit et le week-end, pour des commandes inopinées de produits vitaux.

M. Yves Daudigny , président . - Les laboratoires gèrent en direct 35 % des flux ?

M. Frédéric de Girard. - Oui, vers les hôpitaux et les officines. Nous sommes astreints à des obligations de service public. En cas de rupture au sein d'une pharmacie hospitalière ou officinale, nous disposons d'équipes de permanence de nuit et de week-end pour servir les commandes inopinées de produits vitaux.

M. Olivier Mariotte . - Les grossistes-répartiteurs ne sont pas implantés sur tout le territoire national ; nous nous caractérisons par la mutualisation et l'optimisation des flux. Le dépositaire intervient partout au départ de ses structures de stockage.

C'est important, en cas de tensions sur un produit ou de phénomène de pré-rupture, le dépositaire a la possibilité de gérer pour le territoire national, sans aucune priorisation économique, les hôpitaux ou les officines de manière séparée : ainsi en 2010, nous avons pu livrer l'anticancéreux Zanosar®, indiqué dans le traitement de cancers du pancréas et qui se retrouvait en situation de tension extrême, à chaque client, en ajustant les livraisons -à la boîte ou au traitement- en fonction des demandes de chacun des quatre clients, au lieu de livrer mécaniquement une grosse quantité aux gros hôpitaux qui aurait pénaliser la couverture des autres hôpitaux. Grâce aux dépositaires, des allocations plus petites, un suivi des flux plus précis, permettent d'éviter les ruptures.

M. Frédéric de Girard. - Tout ceci en accord avec le contrat passé avec le donneur d'ordre, les stocks ne nous appartenant pas. Il est possible, si l'on dispose d'un stock européen, de modifier le conditionnement d'un pays étranger (avec l'accord de l'ANSM), de traduire la notice, et de distribuer le produit en France.

M. Yves Daudigny , président . - Vous gérez donc l'approvisionnement et le stockage en fonction des commandes reçues par le laboratoire ? Vous pratiquez le stockage de matières premières.

M. Frédéric de Girard. - Oui, le laboratoire peut nous demander de gérer les composants, y compris ceux qui sont soumis au statut sous quarantaine et au recontrôle analytique à leur arrivée en Europe.

M. Olivier Mariotte . - Point crucial, en raison des politiques comptables en particulier sur les produits matures, il n'y a plus de fabrication de matières premières en France. Sur les médicaments d'intérêt thérapeutique essentiel, antibiotiques injectables par exemple, le prix de production en France n'est pas tenable. Nos laboratoires sont tributaires de producteurs chinois, indiens, coréens. C'est au fabricant français de trouver un fabricant de principes actifs, de le qualifier en lui indiquant les bonnes pratiques pour qu'il obtienne l'agrément européen.

Les prix sont de plus en plus tirés vers le bas, si bien que le fabriquant étranger préfèrera servir le marché vétérinaire, comme en matière d'antibiotiques pour le saumon, plutôt que les hôpitaux français s'il trouve sur le marché vétérinaire un meilleur prix. La France est confrontée à la raréfaction des fournisseurs de matières premières, la diversité de la demande mondiale, et à tous les aléas, problèmes sur la chaîne de production, usine endommagée par un incendie, etc. Si en Chine, comme dans la province de Beijing qui a développé sa réglementation écoresponsable, une usine doit cesser la production pendant six mois pour cause de dépassement d'un niveau de pollution, comme cela est déjà arrivé, il faut trouver une alternative. L'administration s'étonne que l'on ne produise plus de matières premières en France : mais c'est que les investissements nécessaires, au regard du prix de vente du produit, sont trop coûteux. C'est impossible !

M. Yves Daudigny , président . - Sauf si les pouvoirs publics décidaient que c'est une exigence pour le pays.

M. Olivier Mariotte . - Cela reviendrait à nationaliser la production, mais pourquoi ? L'assistance publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP), pour certaines molécules, s'efforce de créer des partenariats avec des entreprises, car ce n'est pas son métier de fabriquer des principes actifs, cela exige des réacteurs ou d'autres installations.

Il faudrait en revanche une vraie politique industrielle. Sur des petits marchés, pour des produits matures, avec des prix soumis à appel d'offres et une grande rigidité de négociation, la situation n'est pas tenable longtemps, et c'est là que réside le risque de rupture, plus que dans les pratiques commerciales.

Bien sûr, les laboratoires vendent au plus offrant... mais aussi au marché le plus facile et rapide d'accès. Quand vous avez une politique de prix avec des négociations qui sont très dures pour des marchés dont l'accès est simple, le prix est un prix net où le fabricant peut se retrouver. L'accès au marché est en Allemagne de 110 jours, contre 530 ou 560 en France : nos voisins seront forcément mieux servis.

Sur le Remicade®, médicament biothérapique, la discussion que la filiale France du laboratoire a eue avec la direction générale de la santé portait sur la disponibilité des produits : la position de la filiale française au sein du groupe a permis à son président de demander au groupe une priorité de distribution en France. Plus la part de la filiale française diminue dans un groupe pharmaceutique, plus se réduit la possibilité pour le pays d'être servi en priorité.

M. Yves Daudigny , président . - Des prix trop bas seraient donc la cause essentielle des ruptures ?

M. Olivier Mariotte . - L'absence de politique industrielle du médicament, surtout ! Les entreprises du secteur sont considérées comme des vendeurs purs, or elles assurent un ensemble de services qui vont bien au-delà, production, logistique... qui ne sont pas rémunérés.

M. Yves Daudigny , président . - Des prix trop bas, donc.

M. Olivier Mariotte . - Sur les produits matures, c'est la seule cause ! D'autant que l'on impose au laboratoire sélectionné à l'appel d'offres des stocks qui peuvent varier entre moins 50 et plus 200 par rapport à la quantité demandée. L'allotissement à une seule entreprise n'est pas raisonnable pour la sécurité. Une multi-attribution serait préférable, en privilégiant aussi les circuits courts et en ayant à l'esprit qu'une usine d'antibiotiques injectables ne peut produire sur la même chaîne des comprimés, des pommades, pas même d'autres antibiotiques parfois : il faut en tenir compte.

M. Yves Daudigny , président . - La sécurité sociale allemande est à l'équilibre, parce que les cotisations, si un exercice se termine en déficit, augmentent dès l'année suivante. Mais elle ne concerne pas toute la population... Il y a un devoir de vigilance, lorsque les médicaments sont payés par la solidarité nationale : la sécurité sociale ne peut prendre en charge le financement de la politique industrielle.

M. Olivier Mariotte . - Certes, mais l'industrie pharmaceutique est une industrie d'avenir, innovante, elle représente 100 000 emplois, soutient des start-ups, comme les med-tech. Le rayonnement de la France a longtemps reposé sur le BTP ou l'aéronautique, mais la santé aussi est un fleuron aussi, et un secteur exportateur ! Il existe encore des producteurs de vaccins en France, et heureusement, car en cas de crise de type H1N1, les États-Unis, l'Allemagne ou le Royaume-Uni serviront d'abord leurs propres réseaux de soins. C'est une chance pour la France de produire encore ces vaccins. Je croyais que le Conseil stratégique des industries de santé s'y pencherait vraiment.

M. Yves Daudigny , président . - Ce n'est pas le cas ?

M. Olivier Mariotte . - Beaucoup de bonnes intentions ! Seront-elles mises en oeuvre ? Je l'ignore. Mais l'intention politique est intéressante.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Revenons à votre schéma d'organisation et votre travail, comparé à celui des grossistes-répartiteurs.

M. Frédéric de Girard. - Les génériques ont stimulé les ventes directes des laboratoires aux officines. À l'hôpital, la demande est devenue atomisée, granulométrique, alors qu'une gestion plus centralisée fournissait une vision plus claire des besoins. Cela crée de fausses ruptures.

M. Olivier Mariotte . - Le dépositaire livre à la boîte, sept jours sur sept, il dispose de tous les moyens de logistique adaptés. Le grossiste-répartiteur aussi, mais notre mutualisation nous rend plus réactifs.

M. Yves Daudigny , président . - Sont-ils des concurrents ?

M. Olivier Mariotte . - La gestion des flux est plus fine chez nous, or les ruptures menacent plutôt des produits de niche - qui deviennent de plus en plus nombreux avec l'hyperspécialisation des médicaments. Certains cancers touchent 280 malades en France, 5 000 en Europe. Vendre aux grossistes-répartiteurs, sur ces produits très sophistiqués, entraîne un risque de sur-stockage et de mauvaise répartition. Les dépositaires, dans ces créneaux, sont des interlocuteurs importants.

M. Yves Daudigny , président . - La commercialisation des médicaments se fait soit par votre intermédiaire, soit par les grossistes-répartiteurs, soit en direct. Il y a donc trois circuits. Et cela fonctionne aussi ainsi pour les hôpitaux ?

M. Frédéric de Girard. - Oui.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Pour les pharmacies d'officine, quel est le circuit le plus intéressant du point de vue économique et du point de vue éthique ?

M. Olivier Mariotte . - Les deux types d'établissements sont régis par le code de la santé publique, et dirigés par les pharmaciens responsables. Ils observent des règles déontologiques et éthiques identiques. Tous sont inscrits à l'ordre national des pharmaciens.

M. Frédéric de Girard. - Après la guerre, les grossistes-répartiteurs ont été créés dans le but d'assurer une bonne répartition des médicaments. Puis de nouveaux acteurs sont apparus autour, centrales d'achat, pour grouper les commandes et obtenir un meilleur prix (comme devraient le faire les hôpitaux), ou groupements de pharmacies.

M. Yves Daudigny , président . - Les grossistes-répartiteurs, dans l'avenir, pourraient disparaître ?

M. Olivier Mariotte . - La chaîne fonctionne, aujourd'hui, et les grossistes-répartiteurs ne sont pas menacés. Je suis heureux que les pharmacies d'officine subsistent sur le territoire, comme chez moi au nord de la Côte d'Or, car il n'y a plus qu'eux dans nos villages ! Si l'on veut tout rationaliser et fusionner, on en verra les conséquences...

M. Yves Daudigny , président . - La distribution au détail, à la boîte, que vous assurez n'est-elle pas dans les missions des grossistes-répartiteurs ?

M. Frédéric de Girard. - Notre spécificité est que nous sommes sous contrat avec des laboratoires (entre un à 200 ou 300, selon les dépositaires) ; mais pas sur toutes les gammes de produits. Les grossistes-répartiteurs ont l'obligation de les avoir toutes en portefeuille.

M. Olivier Mariotte . - Un dépositaire peut travailler avec un seul laboratoire mais gérer une plateforme qui dessert toute l'Europe.

M. Frédéric de Girard. - Mon établissement a mis en place pour un grand groupe mondial quatre plateformes en Europe, dont une en France qui assure 60 % du chiffre d'affaires du laboratoire en Europe. Nous recevons les produits des diverses usines dans le monde. C'est le seul exemple de distribution centralisée de médicaments remboursés - il ne s'agit pas de produits OTC (« over the counter ») ni de diagnostic.

M. Yves Daudigny , président . - Pratiquez-vous également une distribution OTC ?

M. Frédéric de Girard. - Pour la France uniquement. Si le laboratoire a externalisé la distribution auprès de dépositaires, la commande passée par le grossiste-répartiteur nous est renvoyée et nous la traitons.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Et pourtant on ne parle jamais que des grossistes-répartiteurs.

M. Olivier Mariotte . - Ils font sans doute un lobbying plus intensif ! En fait, « grossiste-répartiteur » est presque un terme générique, on l'emploie pour désigner tout le segment intermédiaire de la distribution de médicaments...

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Votre réseau est-il plus présent dans le monde rural qu'en ville ?

M. Frédéric de Girard. - Nous couvrons la France entière, de façon systématique, avec les pharmacies pour lesquelles les laboratoires prennent les commandes en direct, soit, sur 22 000 pharmacies, 15 000 environ - les plus grosses en volume de consommation.

Nous livrons pour la semaine chaque médicament, à la différence des grossistes-répartiteurs, qui livrent matin et après-midi, ce qui est très coûteux. Il n'est pas possible de livrer un médicament pour le lendemain sans que cela engendre des coûts... Or les patients ne comprennent pas qu'un médicament ne soit pas disponible immédiatement. Ce n'est pas dans les mentalités.

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Certaines pharmacies travaillent à la fois via un groupement, avec les grossistes, avec vous, et en direct.

M. Olivier Mariotte . - Il y a une concurrence indéniable entre les acteurs. En 2009 un décret a rendu possible la création de centrales d'achat pharmaceutique (CAP), uniquement pour les produits OTC. Les grossistes-répartiteurs ont reçu la faculté de travailler par ordre et pour le compte de ces centrales, autrement dit, de jouer à l'égard de celles-ci un rôle de dépositaire. Or les dépositaires ont été exclus ! La présidente du conseil de l'ordre d'alors avait protesté auprès du ministre. Le décret devrait être revu...

Il faudrait que le statut des dépositaires soit modifié et que ceux-ci puissent travailler pour ordre et pour le compte de tout établissement pharmaceutique. Le pharmacien chef du centre hospitalier universitaire (CHU) de Rouen a innové en sous-traitant à un dépositaire, pour les pondéreux, la logistique au sein de l'hôpital. Il profite de notre expertise sur l'optimisation des flux. Dans les groupements hospitaliers de territoire, nous aurions la capacité de résoudre les tensions qui apparaîtront inévitablement.

M. Frédéric de Girard. - L'hôpital se concentrerait sur les patients, avec une logistique et une gestion des stocks améliorées.

M. Olivier Mariotte . - Il n'est guère rationnel, pour un hôpital, de construire comme à Lyon un stockage à 5 millions d'euros, à côté de l'entrepôt d'un dépositaire...

M. Jean-Pierre Decool , rapporteur . - Votre rôle est occulté.

M. Frédéric de Girard. - Nous travaillons dans l'ombre des laboratoires. Notre force de vente se substitue parfois entièrement à la leur, depuis la prise de commande dans les pharmacies, la réponse aux appels d'offre hospitaliers, jusqu'à la livraison.

M. Yves Daudigny , président . - Les grossistes-répartiteurs sont accusés de provoquer des pénuries en exportant une partie du volume de médicaments vendu par les laboratoires pour le marché français. Êtes-vous concernés par le « commerce parallèle » ? Les grossistes répondent que cela ne concerne que 2 % de l'ensemble. Mais c'est peut-être beaucoup plus sur un produit sensible...

M. Olivier Mariotte . - Dans les années 2000, je me souviens d'un médicament sur lequel 20 % de la production partait immédiatement par l'intermédiaire d'un grossiste-répartiteur dans le pays de la maison mère. Cela, avec l'exportation parallèle, posait problème, y compris à la filiale française, car ce qui était vendu en France rapportait moins à la maison mère. Cela concernait des block busters, dont le trading était très rentable : il l'est moins aujourd'hui sur les génériques. Aujourd'hui, ce phénomène n'a moins d'incidence que les problèmes d'approvisionnement.

M. Frédéric de Girard. - L'avènement des produits génériques a freiné cette tendance ; mais l'absence d'harmonisation des prix en Europe soutient ce phénomène.

M. Yves Daudigny , président . - Si le laboratoire externalise la production et la distribution, que lui reste-t-il à faire ?

M. Frédéric de Girard. - La recherche !

M. Yves Daudigny , président . - Ils rachètent des start-ups, c'est que la recherche a été également externalisée ! J'ai à l'esprit une grande enseigne de laboratoire suisse sur une usine : le laboratoire est-il le fabricant ?

M. Olivier Mariotte . - Les Suisses fabriquent, y compris en France : les laboratoires ne sont pas seulement des comptoirs de vente. Dans le passé, il y avait une prime - non pas financière, plutôt dans les relations avec les pouvoirs publics - à travailler avec la France. Aujourd'hui, dans les stratégies d'accès au marché, la France est toujours le dernier pays servi, avec plus de 500 jours de délai...

M. Yves Daudigny , président . - Jusqu'à 700.

M. Frédéric de Girard. - Que font les laboratoires, demandez-vous ? Ils ont investi lourdement dans des usines très spécialisées à travers le monde. Sur une gamme donnée, comme le respiratoire, la cardiologie, l'antibiotique, l'anticancéreux, ils ont souvent deux usines, pour continuer à fournir en cas de problème sur une chaîne.

M. Yves Daudigny , président . - Pfizer lui-même produit plutôt ailleurs qu'en France...

M. Frédéric de Girard. - La France a été désaffectée...

M. Olivier Mariotte . - Il en irait différemment s'il y avait une vraie politique industrielle, comme pour Airbus ; nous sommes passés de la première à la sixième place, en production et en recherche : ce n'est pas normal. D'autant moins que la dépense de médicaments est maîtrisée.

M. Yves Daudigny , président . - Je vous remercie.