Maladie de Lyme : quatre tables rondes pour comprendre

Audition commune des agences sanitaire
sur la borréliose de Lyme

Pr Jérôme Salomon, directeur général de la santé,
ministère des solidarités et de la santé,
Pr Dominique Le Guludec, présidente de la Haute Autorité de santé,
Pr Saul Faust, National Institute for health and care excellence,
Mme Christelle Ratignier Carbonneil, directrice générale adjointe
et M. Thierry Sirdey, directeur, ANSM

M. Alain Milon , président . - Nous poursuivons nos travaux sur la maladie de Lyme, avec une quatrième et dernière table ronde consacrée au rôle des autorités sanitaires. Cette réunion fait l'objet d'une captation vidéo retransmise en direct sur le site du Sénat et consultable en vidéo à la demande.

Le Gouvernement a lancé fin 2016 un plan national de prévention et de lutte contre la maladie de Lyme et la Haute autorité de santé (HAS) a réuni un groupe de travail pluridisciplinaire afin de réactualiser les lignes directrices du consensus de 2006.

Publiée en juin 2018, la recommandation de bonne pratique de la HAS propose un cadre de prise en charge diagnostique et thérapeutique rénové. Elle n'a cependant pas emporté le consensus de l'ensemble de la communauté médicale. Certaines questions, dont l'existence éventuelle d'une forme chronique de Lyme et la durée pertinente des traitements antibiotiques, continuent de cristalliser les tensions. Nous l'avons encore constaté la semaine dernière.

Dans ce contexte, le bureau de notre commission a souhaité convier des spécialistes de ce problème de santé publique autour de quatre tables rondes. Après un cadrage épidémiologique et biologique de la maladie, notre deuxième réunion a porté sur les outils d'aide au diagnostic. La troisième s'est penchée sur la stratégie thérapeutique et celle d'aujourd'hui doit nous permettre de faire le point sur les enseignements tirés de ces rencontres avec les représentants des autorités sanitaires.

Les deux dernières tables rondes nous ont permis de prendre la mesure du véritable fossé qui sépare les différentes positions en présence, tant sur le diagnostic de la maladie que sur sa prise en charge. L'objectif de notre commission n'est pas de trancher cette controverse médicale pas plus d'ailleurs pour la maladie de Lyme que pour toute autre maladie. Nous voulons avant tout essayer de comprendre comment se construit ce processus de prise en charge, comment se forge le consensus et comment il se diffuse auprès des médecins, au bénéfice des patients.

À cette fin, nous accueillons ce matin Mme le professeur Dominique Le Guludec, présidente de la HAS, M. le professeur Jérôme Salomon, directeur général de la santé du ministère des solidarités et de la santé et jusqu'à sa nomination, président du groupe de travail de la HAS sur la maladie de Lyme, Mme Christelle Ratignier Carbonneil, directrice générale adjointe et M. Thierry Sirdey, directeur des dispositifs médicaux, des cosmétiques et des dispositifs de diagnostic in vitro, de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).

M. Saul Faust, professeur d'immunologie et de maladies infectieuses à l'université de Southampton chargé des lignes directrices établies par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE), ne pouvant pas être physiquement présent ce matin, a bien voulu répondre aux questions de notre collègue Élisabeth Doineau au moyen d'une vidéo que je vous propose de visionner avant de donner la parole à nos invités.

M. Saul Faust, professeur d'immunologie et de maladies infectieuses à l'université de Southampton . - Les préconisations de NICE s'appuyant sur des preuves, les patients acceptent le plus souvent nos recommandations. Quand les règlementations sont publiées, elles ne sont juridiquement pas obligatoires mais, dans les faits, elles le deviennent. Le National Health Service (NHS), qui finance les cliniques et les hôpitaux, souhaite que les avis du NICE soient respectés. D'ailleurs, des poursuites judiciaires peuvent survenir si les recommandations du NICE ne sont pas suivies.

Le Royal College of Physicians (RCP) a élaboré ces recommandations. Le Comité du RCP a rassemblé des infirmières et des spécialistes de maladies infectieuses, des généralistes pédiatriques, des neurologues, des rhumatologues, mais aussi quatre représentants des patients, mais qui siégeaient à titre individuel et non pas au titre de leur association. Lorsque le Comité a été réuni, NICE a décidé de cadrer les recommandations, ce qui figure dans nos procédures opératoires standards.

Les différentes parties prenantes se sont réunies plusieurs fois et, à l'issue de ces débats, des recommandations ont été édictées. Une consultation publique a ensuite été organisée pour lever certaines préoccupations et nous y avons répondu. Nous avons consulté les associations de patients lors de la présentation des recommandations qui ont pu ensuite nous demander des compléments d'information.

Dès le départ, nous avons refusé de débattre des définitions, notamment en ce qui concerne les symptômes chroniques ou tardifs, car personne n'était d'accord sur ce point et c'eût été une perte de temps. Nous avons préféré nous en tenir aux patients symptomatiques et non symptomatiques. Nous ne voulions pas non plus fixer des périodes arbitraires pour qualifier telle ou telle maladie, ce qui nous a permis de dépasser les clivages initiaux. Ainsi, nos recommandations n'ont pas fait référence à la maladie de Lyme chronique ou aux symptômes tardifs. Pourquoi, en effet, s'embarrasser de définitions qui ne font pas l'unanimité ?

Il est possible de faire dire ce que l'on veut aux statistiques. La plupart des tests médicaux ont des efficacités diverses selon leur utilisation et la zone retenue. Les tests CE ont fait l'objet d'une validation mais ils ne sont pas fiables à 100 %. La nature même d'un test anticorps fait que chaque personne réagit différemment. Les médecins oublient parfois qu'un test négatif peut cacher une maladie de Lyme ; cela se passe aussi pour les cancers dont le premier test peut être négatif. En cas de doute, il faut alors un nouveau test.

On nous a reproché d'avoir recommandé deux cures de trois semaines d'antibiotiques. Il est vrai que pour la plupart des patients, une seule cure de trois semaines n'est pas nécessaire, mais les études ne permettent pas de trancher le débat, d'autant qu'elles reposent sur des situations très différentes.

Au sein du Comité, nous avons décidé de préconiser la cure d'antibiotiques la plus longue et la plus forte possible. Cela rassure les patients et deux cures de trois semaines coûtent moins cher au système de santé anglais que si les malades consultent régulièrement leur médecin. Notre approche se veut pragmatique.

Nous avons établi une liste de symptômes pouvant être associés à la maladie de Lyme : fièvres, suées nocturnes, malaises, ganglions lymphatiques enflés... Les associations de patients ont insisté pour que nous incluions les confusions mentales. En revanche, nous avons refusé les définitions arbitraires de symptomatologie, comme l'arthrite inflammatoire ou les symptômes cardiaques ou oculaires.

Les groupes de pression sur la maladie de Lyme voudraient que nous ouvrions des centres dédiés à la maladie de Lyme. Ce serait une folie, car la plupart des patients qui ont des symptômes qui perdurent ne sont pas porteurs de cette maladie. Les médecins doivent faire preuve d'écoute et d'empathie. En tant que pédiatre, je reçois quotidiennement des parents qui sont convaincus que leurs enfants ont la maladie de Lyme. Il faut discuter avec eux et leur démontrer que c'est peut-être le cas, mais que ce n'est pas certain. Si les symptômes persistent après le traitement, il faut chercher ailleurs. Quelle que soit l'infection du système immunitaire, il faut la traiter et le rétablissement peut prendre du temps. C'est pourquoi je suis hostile à l'idée de créer des centres spécifiques dédiés à la maladie de Lyme. Les malades ont avant tout besoin de l'écoute des médecins. Lorsque les tests sont négatifs, il ne faut pas faire comme aux États-Unis où l'on renvoie le patient en lui disant qu'il n'a pas la maladie de Lyme. Au Royaume-Uni, des médecins travaillent avec des équipes pluridisciplinaires pour soigner les malades qui présentent des syndromes post-infectieux. C'est pourquoi il faudrait créer des cliniques multidisciplinaires pour les patients qui présentent des symptômes à long terme, même s'il est impossible d'en déterminer la cause exacte.

M. Alain Milon , président . - Comme je l'indiquais en préambule, nous souhaitons comprendre le processus d'élaboration de recommandations de prise en charge par les autorités sanitaires dans un contexte de crispation tel que l'un de nos intervenants a considéré qu'il ne s'agissait plus d'une question médicale mais d'une question de société. À entendre les divergences d'appréciation, il y a en effet de quoi dérouter le patient le plus averti.

Nous voudrions savoir comment chacune des autorités sanitaires conçoit son rôle dans ce dossier. Les recommandations de bonnes pratiques concernant la borréliose de Lyme et les autres maladies vectorielles à tiques publiées par la HAS en juin 2018 n'ont pas été endossées par les sociétés savantes ayant participé au groupe de travail. En septembre 2018, la direction générale de la santé (DGS) du ministère a quant à elle chargé ces mêmes sociétés savantes - et elles seules - d'élaborer de nouvelles recommandations pratiques alors même que la HAS indiquait qu'elle ne remettrait pas en cause les siennes.

La lettre adressée par la DGS au président de la société des pathologies infectieuses indique : « Le document final devra être consensuel, pratique cohérent basé le plus souvent possible sur des preuves scientifiques, et applicable par les principaux professionnels de santé concernés par ces situations, en particulier par les médecins généralistes et compréhensible aussi par les patients envers lesquels nous avons un devoir de pédagogie. Vous veillerez à la validation du document final par l'ensemble des participants ».

A la controverse médicale s'ajoute désormais une potentielle pluralité de recommandations des autorités sanitaires qui n'est pas de nature à clarifier le dossier.

Je vous laisse la parole pour un propos liminaire, puis mes collègues vous poseront des questions.

Mme Dominique Le Guludec, présidente de la HAS . - Je vais essayer de résumer une histoire longue et compliquée. La maladie de Lyme alimente depuis longtemps polémiques et débats du fait de son polymorphisme, des difficultés de son diagnostic et de sa prise en charge lorsque des symptômes tardifs se manifestent.

Le 5 juillet 2016, le ministère avait nous avait demandé une recommandation de bonnes pratiques sur la maladie de Lyme. Le 29 septembre 2016, la DGS a confié à la HAS et à la Société de pathologie infectieuse de langue française (Spilf), via le Plan national de lutte contre la maladie de Lyme et les autres maladies transmissibles par les tiques de 2016, l'élaboration d'un Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS), portant sur les maladies transmissibles par les tiques. L'objectif de ce plan est d'expliquer aux professionnels quelle peut être la prise en charge diagnostique et thérapeutique et le parcours de soins d'un patient atteint d'une maladie rare en l'état des connaissances actuelles.

C'est dans ce contexte que la HAS a co-piloté l'élaboration de recommandations de prise en charge avec la Spilf. Élaborées durant 18 mois par un groupe de travail pluridisciplinaire et incluant des associations de patients, ces recommandations ont vocation à apporter une réponse concrète aux professionnels de santé et aux malades, mais elles doivent être actualisées en fonction des avancées de la science. Ces recommandations se présentent comme des propositions méthodiquement élaborées pour aider les patients à rechercher les soins les plus appropriés dans des circonstances cliniques données et elles se basent sur des synthèses rigoureuses de l'état de l'art et des données de la science à un moment donné, ce qui ne dispense pas les professionnels de santé de faire preuve de discernement dans la prise en charge des patients.

La méthodologie de la HAS est extrêmement codifiée. Tout d'abord, la phase de cadrage précise le périmètre de la production, les enjeux, les risques, les hypothèses retenues et les questions à traiter. Ce cadrage implique une connaissance globale des principales données et il est validé par le collège, dans un format synthétique.

Ensuite, la recherche documentaire est lancée qui implique une étude des données indexées et non indexées. De plus, une veille est mise en place durant la rédaction de la recommandation. L'analyse critique de la littérature selon les standards méthodologiques internationaux permet de quantifier le niveau de preuve de ces études. Une synthèse est ensuite rédigée en interne ou, parfois, en externe et elle aboutit à un document, dont une partie reprend toutes les analyses des articles. Ce document est librement consultable.

Le chef de projet en charge de la production organise le recueil de la position des experts ou l'opinion des parties-prenantes et en rédige la synthèse. Ces informations figurent elles aussi dans le rapport d'évaluation. La transparence est donc totale.

Les experts sont ensuite sollicités. Pour le cas qui nous préoccupe, ce fut un travail pluriprofessionnel et pluridisciplinaire. Des usagers et des patients furent également sollicités. Des experts furent auditionnés et des questionnaires envoyés à des groupes d'experts. Les organismes professionnels ou institutionnels et les associations de patients ou d'usagers ont été sollicités pour proposer des noms d'experts. Nous disposions aussi d'un fichier d'experts et nous avons publié un appel public à candidature.

Pour cette étude, comme pour toutes les autres études, la sélection des experts est faite en fonction de critères de représentativité. Ils doivent se conformer à leur obligation de déclaration des liens d'intérêt, afin de légitimer nos publications. La sollicitation des parties-prenantes, qui ne sont pas considérés comme des experts selon le décret du 21 mai 2013 portant approbation de la charte de l'expertise sanitaire, permet de recueillir le point de vue des parties « intéressées ». Il s'agit donc du recueil d'une opinion.

Enfin, nous pouvons solliciter des professionnels afin de vérifier l'applicabilité de nos recommandations. Ces professionnels ne sont pas considérés comme des experts et ne sont pas soumis à une déclaration publique d'intérêt.

Le document est ensuite validé par le collège de la HAS, après examen le cas échéant de la commission concernée ou par une commission réglementée.

J'en viens au PNDS qui a été élaboré conjointement par la Spilf et la HAS. Un groupe de travail, représentant l'ensemble des professionnels participant à la prise en charge de la pathologie, ainsi que les représentants de patients a été constitué. J'insiste sur la pluralité des opinions de ces groupes de travail.

L'ensemble des disciplines concernées était représenté au sein du groupe de travail où siégeaient huit membres de la Fédération française contre les maladies vectorielles à tiques, un membre de l'association Lyme Sans Frontières, six membres de la SPILF, treize membres de conseils nationaux de professionnels, cinq membres de l'équipe projet de la HAS, soit un total de 35 membres.

La première réunion du groupe de travail s'est tenue en mars 2017. Lors des débats, plusieurs points ont fait l'objet de controverses. Les données de la littérature, parfois contradictoires, pouvant avoir un niveau de preuve insuffisant, n'ont pas toujours permis de trancher les discussions. Certaines questions scientifiques de cette maladie ne sont toujours pas résolues. Ces données, ainsi que les positions des différentes parties, ont été consignées dans l'argumentaire scientifique.

La dernière réunion du groupe de travail s'est tenue en mars 2018. La recommandation de bonne pratique a présenté le résultat auquel il était parvenu.

En juin, au moment de la validation par les deux partenaires, la SPILF a exprimé son désaccord avec les travaux de ce groupe de travail et a, en conséquence, refusé de les adopter. Le 13 juin 2018, le collège de la HAS a donc décidé de les adopter seul, sous l'intitulé « Recommandation de bonne pratique : Borréliose de Lyme et autres maladies vectorielles à tiques ».

Cette recommandation, qui a été publiée le 16 juillet 2018, comprend l'argumentaire scientifique et six fiches de synthèse associées : « Examens complémentaires et traitements » ; « Performances des tests diagnostiques actuellement recommandés » ; « Borréliose de Lyme » ; « Autres maladies vectorielles à tiques » ; « Prévention des maladies vectorielles à tiques (MVT) » ; « Symptomatologie/Syndrome persistant(e) polymorphe après une possible piqûre de tique », ce fameux SPPT sujet à tant de controverses.

Le collège de la HAS a estimé que ces recommandations, bien que ne répondant pas à toutes les questions, amélioraient la prise en charge par rapport aux préconisations précédentes.

La HAS a rappelé que le diagnostic reposait avant tout sur un examen clinique et que les sérologies étaient un complément, des examens complémentaires pouvant s'avérer utiles. Comme pour les autres infections bactériennes, le traitement repose sur des antibiotiques, entre 14 et 28 jours selon la forme, avec des posologies variables. Ce sont les seules discordances que je note avec le NICE.

Certaines personnes ayant été potentiellement exposées aux tiques présentent des signes cliniques polymorphes persistants comme des douleurs musculaires, des maux de tête, une fatigue, des troubles cognitifs ; tous ces troubles pouvant être invalidants. En l'état actuel des connaissances, nous ne savons pas si ces signes sont dus à l'existence d'une borréliose de Lyme persistante après traitement ou à d'autres agents pathogènes qui seraient transmis par les tiques, ou même encore d'autres maladies.

Or, ces personnes se retrouvent en errance diagnostique, sans prise en charge appropriée, et ont parfois recours à des tests douteux et des traitements inadaptés, non validés et potentiellement à risque d'effets secondaires. Même si les incertitudes scientifiques sont réelles, tous les patients doivent être pris en charge et leur souffrance doit être entendue. La HAS précise dans le SPPT quelle doit être l'attitude diagnostique et thérapeutique à l'égard de ces patients qui subissent ces signes cliniques depuis plus de six mois et plusieurs fois par semaine. Quel que soit le résultat de leur sérologie, la HAS recommande un traitement pour soulager les symptômes, en attendant d'en savoir plus sur la maladie dont souffre le patient et de réaliser un bilan étiologique pour éliminer les pistes de maladies inflammatoires, de pathologies infectieuses ou non infectieuses.

Si ce bilan n'aboutit à aucun diagnostic, un traitement antibiotique d'épreuve de 28 jours devra être proposé. Aucune prolongation de traitement antibiotique ne devra être entreprise en dehors de protocoles de recherche encadrés par un centre spécialisé des maladies vectorielles à tiques. Ces centres devront proposer une prise une charge multidisciplinaire et pluriprofessionnelle adaptée aux symptômes de chaque personne et documentée afin de faire avancer les connaissances.

Il convient également de mener des recherches fondamentales en partenariat avec le CNRS, l'Inserm, l'INRA ou encore l'Institut de recherche pour le développement (IRD) afin de décrire l'impact chez l'homme des agents infectieux présents dans les tiques et transmissibles par piqûres, de comprendre les mécanismes physiopathologiques déclenchés, d'expliciter les symptômes décrits dans le SPPT, de rechercher les meilleurs schémas thérapeutiques, de chercher le lien entre certains diagnostics différentiels potentiels et l'infection à Borrelia . Il est également nécessaire d'étudier la qualité de vie et le vécu des patients au moyen de recherches en sciences humaines et sociales.

En d'autres termes, la recommandation de la HAS, conforme aux recommandations internationales, prévoit que les personnes souffrant de symptômes polymorphes persistants non expliqués, avec une sérologie de Lyme positive ou négative, bénéficient d'un bilan étiologique complet et d'une prise en charge globale adaptée à leurs symptômes. La recommandation propose également la création de centres spécialisés pour éviter l'errance de ces patients, comme le préconisait le plan Lyme 2016.

L'organisation des soins recommandée par la HAS permet d'expérimenter des traitements d'épreuve et notamment des antibiothérapies prolongées, mais en les encadrant dans des protocoles de recherche, afin de garantir la sécurité du patient et d'évaluer l'impact de ces traitements dans le but d'améliorer les connaissances.

Contrairement à ce que j'ai pu lire, la HAS n'a donc ni affirmé, ni infirmé l'existence d'une forme chronique de la maladie de Lyme. Elle a fait part de l'impossibilité de se prononcer en l'état actuel des connaissances et des études. Ce faisant, elle n'a cédé à aucune pression, mais a fait primer la rigueur, l'objectivité et l'intégrité scientifiques sur toute autre considération. Notre priorité est la prise en charge adaptée des usagers.

Dans le préambule de sa recommandation, la HAS a prévu une actualisation de celle-ci au minimum tous les deux ans, pour prendre en compte les nouvelles données qui pourraient justifier des modifications dans la prise en charge des patients. Dans les faits, nous organisons un point d'étape tous les six mois, la première réunion d'actualisation s'étant tenue le 23 janvier dernier.

En septembre 2018, la DGS a missionné la Spilf pour un travail supplémentaire. J'en prends acte et attends de voir le travail et la méthodologie retenues. Il serait regrettable, pour les professionnels de santé comme pour les patients, que deux recommandations différentes existent, au risque d'entraîner confusion et désorganisation. Il est en revanche tout à fait possible que la HAS intègre à ses recommandations des compléments élaborés par la Spilf et qui obéiraient à la même rigueur scientifique et la même impartialité.

Enfin, la HAS n'a jamais fermé la porte à une actualisation de ses recommandations, bien au contraire, à condition qu'elle soit scientifiquement justifiée. En l'occurrence, compte tenu des incertitudes scientifiques persistant sur cette maladie, nous l'avions prévue d'emblée.

Professeur Jérôme Salomon, directeur général de la santé, ministère des solidarités et de la santé . - Les patients n'en peuvent plus des polémiques, nous devons les écouter, les accompagner, mettre un terme à leurs souffrances et à leur errance diagnostique, thérapeutique, géographique.

J'ai exercé la médecine avec passion, et mon engagement pour la santé publique et les maladies infectieuses est ancien. Avec rigueur, tolérance et constance, j'ai travaillé durant plus de vingt ans dans le service du professeur Eric Dournon, pionnier de Lyme en France, puis de Christian Perronne. J'ai suivi des centaines de malades. Les deux dernières années, entre 2015 et 2017, ma consultation était presque remplie de malades complexes, en errance tragique.

J'ai participé à de nombreux projets de recherche en immunologie, en clinique. J'ai porté, comme conseiller de la ministre Marisol Touraine, la création d'un plan Lyme et maladies vectorielles de la tique (MVT) cohérent, avec cinq axes : renforcement de la surveillance vectorielle ; renforcement de la surveillance épidémiologique pour la population humaine ; prise en charge optimisée ; amélioration des tests de diagnostic ; renforcement de la recherche globale, avec l'ensemble des opérateurs de recherche en santé, environnement, sciences humaines et sociales. Un comité de pilotage animé par le DGS se réunit deux fois par an ; il inclut les associations.

S'agissant des recommandations nationales, j'ai été président du groupe de travail pour le PNDS Lyme et MVT à la HAS. Ce fut une très riche expérience. À chaque séance de travail, où nous étions toujours une quarantaine de participants, nous écoutions les malades, qui nous disaient leur souffrance ; et nous recherchions un consensus - la précédente conférence de consensus, celle de 2006, nous paraissait obsolète...

Du reste j'ai été frappé en entendant notre collègue britannique de la similitude des enjeux et des démarches. Le travail de la HAS a été similaire au sien, nos conclusions étaient proches de celles de nos homologues britanniques ou allemands. J'ai été nommé DGS quelques jours avant la clôture, mais j'ai déploré que certaines parties prenantes ne signent pas le rapport final, car un important travail collégial avait été conduit, avec un consensus sur de nombreuses questions, et des dissensus qui portaient seulement sur quelques points très techniques.

Comme directeur de la santé, je m'occupe des questions de prévention, de santé publique, de prise en charge optimale des patients, de développement de la recherche transversale, en lien avec le ministère de la recherche et avec l'Inserm, pilote sur le projet et représentant des Alliances. Les malades ont droit à des recommandations consensuelles. La HAS avait prévu une actualisation en fonction des connaissances et des pratiques médicales. Je suis totalement indépendant par rapport aux pressions, je veux ici le souligner, et j'ai effectivement demandé au président de la Spilf de retravailler, avec la vingtaine de sociétés savantes concernées, à partir des travaux importants du groupe de travail de la HAS, qui représentaient une énorme masse d'informations et de recommandations. Je souhaitais qu'avec les associations et les parties prenantes, de nouvelles recommandations soient formulées, tenant compte des très nombreuses publications nouvelles et des travaux internationaux - la Grande-Bretagne, je le rappelle, a publié récemment ses recommandations ; les États-Unis vont faire de même dans quelques jours.

L'actualisation était nécessaire. Et l'on ne peut accepter, ni que certains médecins ou certaines sociétés savantes disent se sentir indépendants des recommandations de la HAS, ni que les recommandations de 2006 continuent à s'appliquer... Je n'ai pas voulu cette polémique, je refuse également que chaque société produise ses recommandations de façon cloisonnée. Il n'est pas non plus concevable que coexistent plusieurs recommandations officielles ou officieuses. Gardons-nous des procès d'intention : je souhaitais que nous parvenions à des recommandations consensuelles, à partir de la méthodologie de la HAS, en nous appuyant sur les recommandations disponibles chez nos voisins britannique et allemand, en travaillant avec toutes les sociétés savantes et associations de patients, et en prenant en compte les impératifs de déontologie, de transparence, de rigueur scientifique, d'indépendance et de prévention des conflits d'intérêts. J'appelle de mes voeux, en lien avec la HAS, un document final pratique, cohérent, applicable par les médecins généralistes, compréhensible par les patients.

La présidente de la HAS et moi-même souhaitons que ce travail puisse intégrer et actualiser les recommandations nationales du collège de la HAS, pour parvenir à un document intégratif apportant réponse à tous les patients, et validé par le collège. Le DGS que je suis et la Haute Autorité ont le même objectif, le partage des connaissances au profit des professionnels de santé et des patients. Tout doit être fait pour éviter les dogmes, les postures, les querelles de mots et les guerres d'egos : les malades attendent de nous tous rigueur, indépendance et engagement. Je veux de la science, des progrès réels pour les malades et de la sérénité. Face aux incertitudes scientifiques et médicales, il faut aussi savoir reconnaître que nous ne savons pas ; et adopter une stratégie humble, l'enjeu étant de parvenir à un consensus pragmatique, car le risque pour les patients réside dans la stigmatisation, conséquence des polémiques.

Nous pouvons faire aussi bien que les Britanniques ! Un travail majeur est mené par l'INRA et l'Anses, comme par Santé publique France en matière de surveillance. Quant à la prévention, nous lançons un spot qui sera diffusé dans les prochains jours.

Nous allons effectivement créer des centres de référence, non pas pour y parquer les patients mais pour leur proposer des lieux où l'on écoute les associations, où tous les médecins ont une grande ouverture d'esprit, où la prise en charge est multidisciplinaire et l'approche pragmatique, non dogmatique. Les candidatures sont nombreuses, un jury indépendant sera constitué, comprenant des représentants de l'Inserm, de la Fédération hospitalière de France, des associations, de Santé publique France, et un président désigné de façon indépendante. Nous veillerons à la prévention des conflits d'intérêts en son sein. Les critères de choix, pour les centres, seront en particulier l'écoute des patients, la qualité scientifique du dossier, l'engagement dans une démarche de démocratie sanitaire. Une enveloppe de 1,5 million d'euros est prévue dans le cadre d'une mission d'intérêt général (MIG).

Le diagnostic est clinique avant tout : les symptômes priment sur le résultat du test. J'ajoute que l'on observe une immense variabilité individuelle en médecine.

Je voudrais terminer par une note d'espoir : ces maladies induites par la modification climatique, environnementale et par la modification des comportements humains exigent une mobilisation générale des opérateurs de recherche - pour permettre une approche globale. Il y a là un enjeu majeur pour l'avenir.

L'Inserm est l'opérateur pilote sur cette thématique. J'ai rencontré récemment Gilles Bloch, le nouveau PDG, il est totalement mobilisé. Quant aux travaux de recherche prioritaires, il y a les nouveaux tests diagnostiques, le projet de recherche participative porté par l'INRA, passionnant, ou encore l'étude protéomique de la tique. De nombreux acteurs se mobilisent, CNR, CNRS, INRA ; les cliniciens, aussi, puisqu'un dossier pour le PNRH vient d'être déposé par l'Inserm et sera prochainement étudié par un jury indépendant. Il faut se féliciter de la mobilisation de tous les opérateurs de recherche, sur ce sujet émergent et important. J'ajoute qu'il existe des financements importants au plan européen.

Je le répète, DGS et HAS ont un seul but : fournir des recommandations claires, et s'assurer que les patients reçoivent écoute et réponses - pas forcément à tout, bien sûr, mais les malades demandent surtout à être écoutés.

Mme Christelle Ratignier Carbonneil, directrice générale adjointe, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) . - L'ANSM intervient sur les tests de diagnostic : contrôle du marché des dispositifs médicaux de diagnostics in vitro (DMDIV), surveillance des incidents au titre de la réacto-vigilance, et contrôle national de qualité (CNQ) des dispositifs médicaux. Nous avons mené deux campagnes de CNQ, en 2014 et en 2018, portant surtout sur les tests Elisa et Western blot. Nous avons procédé par des contrôles sur des échantillons, avec la mobilisation des laboratoires de biologie médicale. Il s'agissait de vérifier la qualité des tests et des résultats inter-réactifs. Les éléments relatifs à ces campagnes sont publics : il est important que les données soient transparentes, pour éclairer les professionnels. Il s'agissait aussi de réaliser des contrôles de marché, sur tous les tests disponibles, en vérifiant les notices : sont-elles conformes aux directives européennes ? Sont-elles compréhensibles ? Les produits sont-ils conformes aux revendications mentionnées dans la notice ? Nous avons constaté que toutes les notices n'étaient pas totalement lisibles pour les professionnels, nous avons demandé des modifications aux industriels - qui ont préféré, dans certains cas, retirer les produits de la vente. Nous gagnons ainsi en fiabilité.

Notre site publie tous les éléments disponibles, à destination des professionnels, des usagers, des patients, qui ont droit à une information claire. Une publication est prévue courant 2019 sur les réactifs PCR (Polymérase Chain Reaction).

Au titre de la réacto-vigilance, nous surveillons les signalements. Depuis 2004, on compte une quarantaine d'incidents sur les DMDIV, soit entre zéro et quatre par an, sur 1 500 signalements de réacto-vigilance tous DMDIV confondus. Des mesures correctrices sont mises en place en tant que de besoin. La surveillance se poursuit en fonction de l'évolution des techniques, car il existe de plus en plus de réactifs PCR.

Comme il a été mentionné, le test diagnostique ne fait pas tout, l'écoute des patients est essentielle, de même qu'une information rigoureuse et transparente, et une surveillance active et continue.

M. Thierry Sirdey, directeur des dispositifs médicaux, des cosmétiques et des dispositifs de diagnostic in vitro, ANSM . - L'ANSM enregistre très peu de remontées d'incidents. Deux opérations de contrôle national ont été menées dans les laboratoires de biologie médicale, elles n'ont pas montré de défaillance des tests. Concrètement, des échantillons sont adressés à l'aveugle aux laboratoires, accompagnés d'un « scénario », un état clinique, ce qui a permis de détecter des problèmes dans l'interprétation des résultats. L'utilisation de ces tests est complexe ; il y a des faux positifs, liés à d'autres pathologies. Autrement dit, les tests en eux-mêmes ne posent pas problème, mais il y a du travail à faire sur l'interprétation des résultats. Pour que celle-ci soit correcte, les biologistes ont besoin de bien connaître d'une part la maladie, d'autre part les limites des tests.

Nous avons vérifié la conformité des tests à la directive 98-79. Et nous avons répondu à une question pendante depuis longtemps : les tests vendus en Europe sont-ils bien spécifiques, adaptés pour détecter la Borrelia répandue dans nos contrées, qui n'est pas la même qu'aux États-Unis ? C'est à présent vérifié. De même nous avons vérifié que les fabricants avaient évalué la sensibilité de leurs tests aux différents stades de la maladie. Les notices sont à présent en conformité avec les prescriptions européennes, y compris concernant la possibilité d'une recherche soit dans le sang, soit dans le liquide céphalo-rachidien. Nous avons vérifié que les industriels avaient apporté des validations sur toutes ces revendications. Ceux qui n'ont pas voulu réaliser d'études complémentaires ont retiré du marché certains produits - nous aurions pu l'imposer, si cela n'avait pas été le cas.

Mme Élisabeth Doineau . - Les tables rondes que nous avons organisées ont suscité beaucoup d'intérêt, si j'en juge par le nombre de mails que nous avons reçus, et des manifestations diverses... Merci à nos interlocuteurs de tous les éléments fournis, car il existe effectivement une controverse, qui a occasionné une grande confusion.

Rien n'est admis comme certain dans les connaissances sur la maladie de Lyme et sur les soins. Néanmoins sont revenues, dans les propos des professeurs Faust et Salomon, les expressions de « pragmatic decision » et de « recommandations pragmatiques »...

L'Institut national de santé public canadien dispense une formation, en particulier pour les médecins généralistes, sur le diagnostic et le traitement de la maladie de Lyme. Qu'en est-il en France ? Une formation à la prise en charge de Lyme ne devrait-elle pas être une priorité dans la formation continue des généralistes ?

Pourriez-vous nous donner plus de précisions sur les moyens financiers que la puissance publique consacre à la maladie de Lyme ? Certains de nos interlocuteurs se sont plaints de ne pas disposer des moyens nécessaires pour des recherches cliniques...

L'existence supposée, récusée, d'une maladie de Lyme chronique cristallise les tensions entre au sein de la communauté médicale mais aussi avec les communautés associatives de patients.

Le courrier que vous avez adressé à la Spilf, professeur Salomon, a déclenché beaucoup de réactions. Comment penser que les recommandations qui seront finalement émises seront de nature à apaiser le débat ?

Professeur Jérôme Salomon . - Sur la prévention, nous en sommes à l'étape de la mobilisation : l'application signalement-tiques rencontre un grand succès, il s'agit presque de science participative, ludique. Les participants envoient des photos, des données de géolocalisation.

Au titre de la prévention, pas moins de 800 documents ont été diffusés, ils sont disponibles en ligne. Les associations, les collectivités jouent un rôle majeur dans la prévention. L'Office national des forêts a affiché plus de 2 000 panneaux d'information à l'entrée des forêts. Nous avons diffusé des spots de conseils ; ils ont été réalisés en étroite collaboration avec les associations - qui ont écrit d'excellents scripts !

On peut éviter des morsures de tiques, on peut gérer les piqûres lorsqu'elles se produisent. Nous avons un partenariat avec l'Association française des maladies vectorielles à tiques. La recherche sur la maladie concerne l'ensemble des grands opérateurs de la recherche : Inserm, INRA, CNRS, CEA aussi, qui travaille sur des tests. On pourrait mobiliser encore plus les Alliances, mais l'intérêt s'accroît continument pour les maladies vectorielles à tiques. L'Agence nationale de la recherche peut faire des appels à projets ; le programme hospitalier de recherche clinique est également un outil important pour les praticiens qui souhaitent développer des recherches ; enfin, il faut aller chercher les financements européens, qui existent, en particulier sur les questions d'impact de l'environnement sur la santé, priorité de l'Horizon 2020.

Sur cette maladie, le savoir est récent, les professionnels de santé la découvrent, ils n'en ont pas entendu parler durant leur formation initiale. Je crois beaucoup aux vertus pédagogiques de la relation patients et médecins, qui pousse les seconds à mettre à jour leurs connaissances. Ils ont besoin d'un site d'information fiable, de recommandations nationales. Le site sante.fr collecte des informations fiables à destination du grand public ; il est à présent disponible en application. Il y a aussi les Mooc. Mais attention, les connaissances évoluent en permanence, avoir suivi une formation en 2018 ne serait pas l'assurance de tout connaître ! C'est une maladie dont on ne sait pas grand-chose, le champ d'investigation - humain, vétérinaire, environnemental - est immense.

Maladie chronique ou non ? Le Pr Faust a la bonne attitude : il rappelle que les patients n'inventent pas leurs symptômes, et qu'ils ont des symptômes chroniques, liés ou non à l'exposition aux tiques, liés ou non à une maladie vectorielle à tiques. Mais ces patients ont-ils reçu un traitement d'une durée convenable ? L'étiologie est fondamentale, afin d'éviter les stigmatisations et l'enfermement dans un diagnostic, à l'exclusion de toute autre pathologie. Souvenez-vous comment l'épidémie d'Ebola en Afrique de l'ouest a fait tomber tous les dogmes. On disait que le virus resterait localisé, il a franchi les frontières des villages pour atteindre les grandes villes ; que le port de gants et de lunettes protégeait efficacement le personnel de santé, des dizaines de professionnels de santé en sont morts ; qu'Ebola n'avait pas de forme asymptomatique, qu'il était hémorragique et mortel à chaque fois, or des centaines de personnes sont porteuses mais sans symptômes. On croyait qu'on en mourait ou en guérissait, mais une infirmière contaminée conserve aujourd'hui une persistance du virus. Que cela nous incite à l'humilité...

L'important est de définir quelle attitude les professionnels doivent adopter - et de rester dans le champ classique de la médecine, pour poser un diagnostic et proposer des traitements.

Mme Dominique Le Gudulec . - Je suis tout à fait d'accord pour accorder priorité à une formation sur la prise en charge adaptée et sur le circuit de soins. Le collège de la HAS a bien réfléchi avant de décider de publier ses recommandations contre l'avis de sociétés savantes. Si la HAS a publié seule ces recommandations, c'est qu'elles suivent l'état de l'art, pour les patients ; et qu'elles sont très instructives sur la prise en charge pratique par les professionnels. Elles représentent l'optimum à aujourd'hui.

Il est fondamental que les patients, les usagers, les associations ne soient jamais exclus de nos débats. La HAS considère comme prioritaire l'engagement des patients sur tous les sujets - mais encore plus lorsqu'il existe une polémique.

Mme Corinne Imbert . - Combien de centres de prise en charge pluridisciplinaire des maladies vectorielles à tiques seront créés d'ici deux ans ? Le directeur général de la santé a parlé de 1,5 million d'euros : est-ce le budget total ? Sur un an ? Le professeur Faust a paru circonspect sur la pertinence de ces centres. Sont-ils admis comme nécessaires par la communauté médicale ? Par les associations ?

La HAS a confié à la Spilf un travail complémentaire. Que deviendront les recommandations de la première lorsque la seconde aura rendu les siennes ? Vous nous avez rassurés en disant que les sociétés savantes ne prendraient pas le pas sur une l'autorité publique scientifique et indépendante. Mais quelles recommandations s'imposeront aux établissements et à l'assurance maladie ?

Enfin, en matière de recherche, bien des questions restent posées, notamment sur le risque de transmission par voie sanguine, de la mère à l'enfant, ou par voie sexuelle. Que comptent faire les pouvoirs publics pour que la science s'empare du sujet, et ne l'abandonne pas aux associations ?

Professeur Jérôme Salomon . - Oui, le professeur Faust est plutôt hostile aux centres de référence. C'est un vrai débat : faut-il orienter les patients vers des centres dédiés, ou l'ensemble des centres hospitaliers doivent-ils être capables de les prendre en charge ? Il y a un bénéfice, si le centre est performant, car il connaît bien la pathologie ; mais le risque est que les autres établissements s'en désintéressent. L'accessibilité des centres est également un enjeu. La direction générale de l'offre de soins est pilote sur le nombre de centres. Il serait intéressant de désigner une organisation à trois niveaux : le généraliste s'occupe des soins primaires, les investigations ont lieu à l'hôpital, à l'issue de quoi le patient est adressé à l'équipe multidisciplinaire pour une prise en charge optimale. Nous avons rédigé un cahier des charges très précis en collaboration avec les associations de patients. Cinq centres nationaux sont pour l'instant prévus, et dix dossiers de candidature ont été reçus. Un jury se réunira, qui ne comprendra pas de membre défendant son propre centre. Nous sommes soucieux de démocratie sociale et sanitaire, donc de participation des associations, aussi bien dans les projets de recherche que dans les projets de centres spécialisés.

Les plans national de santé publique et de lutte contre les maladies vectorielles ont, via une MIG, prévu 1,5 million d'euros par an pour financer les cinq centres, qui seront désignés en mai prochain.

Quant à la recherche, comment obliger un chercheur à choisir ce sujet plutôt qu'un autre ? Mais ils sont nombreux à s'y intéresser, en témoigne le nombre de publications scientifiques. Agronomes, vétérinaires, cliniciens, chercheurs en science fondamentale travaillent sur la question. Il y a déjà eu des publications sur la transmission sanguine ou sexuelle, avec un opérateur clé : l'Établissement français du sang.

Je signale enfin que sera installée une cellule d'aide à la décision de haut niveau, qui rassemble toute l'expertise du Haut Conseil de santé publique mais également des avis extérieurs, puisqu'elle sera ouverte aux associations, pour aborder cette question majeure de la transmission des agents pathogènes par le sang et par le sexe.

Mme Dominique Le Guludec . - Il faudra réfléchir au bon positionnement des centres. La prise en charge des patients reste confiée au premier recours : mais quand les généralistes devront-ils passer la main ? Le parcours de soins doit être structuré de manière à optimiser l'offre, au bénéfice des patients. La description du parcours de soins sera très précise : les centres verront uniquement les patients atteints par les pathologies les plus complexes. Il faudra exploiter au mieux les enseignements que les centres pourront acquérir. Ceux-ci ne seront pas incompatibles avec une bonne prise en charge en soins primaires.

Sur les recommandations, Jérôme Salomon a fait appel à la Spilf pour compléter nos travaux. Si ces derniers n'ont pas une visibilité suffisante, ne sont pas suffisamment pratiques, et s'il ne s'agit pas de pinailler sur le nom d'un syndrome - SPPT ou SSPT - nous sommes preneurs d'améliorations, comme toujours, car nous travaillons toujours en co-construction avec les professionnels et les patients - sous réserve bien sûr d'une méthodologie rigoureuse.

Oui les chercheurs doivent investir ce champ, notamment pour améliorer les outils prédictifs (négatifs ou positifs). Car si l'ANSM a bien vérifié la qualité technique des tests, leur performance clinique de prédiction de la maladie exige encore des études cliniques...

M. Yves Daudigny . - Merci pour la clarté et de la force de vos interventions. Une partie du volet recherche du plan national contre la maladie de Lyme a été confié à l'Inserm, avez-vous dit. Quels moyens financiers lui ont été affectés à ce titre ?

L'ANSM a mené en septembre dernier une étude sur les tests sérologiques et sur les réactifs, comme la Grande-Bretagne. La qualité est vérifiée. Mais quid du risque réel de faux positifs ou négatifs ? Faut-il envisager une standardisation de l'interprétation par les laboratoires ? L'agence du médicament peut-elle conduire ce travail ?

Enfin, pour constituer une base de données cliniques, ne faut-il pas imposer une déclaration de diagnostic, par les laboratoires comme par les généralistes ?

Mme Victoire Jasmin . - Les difficultés du diagnostic biologique rendent nécessaires des études comparatives. Les choix de réactifs ne sont pas toujours pertinents. J'ai compris de vos interventions que les choses avaient progressé, mais y aura-t-il des laboratoires de référence ? Même avec des réactifs de bonne qualité, on peut avoir des difficultés, notamment en raison de la cinétique. Je vous remercie pour toutes les informations que vous nous avez fournies.

Professeur Jérôme Salomon . - On ne prend pas en charge un patient pour une maladie de Lyme uniquement sur un test, mais sur un faisceau d'arguments cliniques, sur une histoire. C'est l'approche princeps de la médecine !

Il est fondamental d'avoir une organisation des soins telle que décrite par la présidente de la HAS. Seuls les cas les plus complexes doivent être confiés aux centres polyvalents : si tous les malades étaient orientés vers eux, l'engorgement ne tarderait pas, au détriment des patients atteints par les pathologies les plus complexes.

Au plan national, c'est l'Inserm qui a été désigné pour piloter la recherche, laquelle a déjà débouché sur des résultats. Un débat oppose les chercheurs sur les thématiques de recherche et les domaines à privilégier : génétique, immunologie, clinique, biologie ? Laissons l'Inserm travailler, une grande réunion des acteurs de la recherche aura lieu en juin prochain.

Le programme hospitalier de recherche clinique mobilise d'importants financements, la recherche n'est nullement entravée.

La déclaration obligatoire a un sens pour surveiller certaines maladies, quand elles peuvent exiger des mesures immédiates de prophylaxie (méningites) ou d'isolement (tuberculose). Dans le cas qui nous occupe, à quel stade imposer une déclaration : celui de la piqûre, de l'érythème, du test sérologique ? Les outils de recherche participative nous donneront une idée plus exhaustive du phénomène. Santé publique France révise régulièrement la liste des déclarations obligatoires. Rien n'est fermé, bien sûr.

La surveillance actuelle permet déjà des comparaisons dans le temps et dans l'espace, grâce aux médecins volontaires, aux services hospitaliers... Nous avons une vue de la situation qui est assez proche de celle dont disposent nos voisins.

Sur les tests, ce que vous soulignez n'est pas propre à Lyme. Pour le VIH, en période de primo-infection, le porteur est négatif, il est très contagieux mais ne le sait pas ; des personnes séropositives traitées peuvent ne plus avoir de charge virale apparente, avec des tests très fiables. Les résultats des analyses biologiques, dans certaines configurations, sont à interpréter avec précaution ! Une surveillance des tests pour détecter les dérives ou les difficultés d'accès est satisfaisante. Il y a les recommandations nationales, internationales, les centres nationaux de référence.

Mme Christelle Ratignier Carbonneil . - Un test n'autorise pas un diagnostic ; il faut prendre en compte de nombreux éléments. C'est le message à faire passer !

Sur une possible standardisation des interprétations, ce qui me semble important, surtout, est de faire connaître le plus largement les conditions d'une interprétation éclairée. Le contrôle des notices vise à cela ; et le professionnel de santé qui réalise les tests doit être conscient des limites des tests et des connaissances.

M. Alain Milon , président . - Nous saurons un peu mieux que répondre à toutes les personnes qui nous interpellent sur le sujet... Nous publierons un rapport d'information reprenant les comptes-rendus des différentes auditions avec un avant-propos qui pourrait être signé par notre collègue Elisabeth Doineau, si la commission en est d'accord.

Il en est ainsi décidé.