Audition de Mme Annick ALPÉROVITCH,
Directrice de l'unité
Inserm 360 à la
Pitié-Salpétrière
(28 mars 2001)
M.
Gérard Dériot, Président
- Je vous remercie d'avoir
répondu à notre convocation. Je rappelle que vous êtes
Madame Annick Alpérovitch, Directrice de l'unité INSERM 360
à la Pitié-Salpétrière. C'est en tant que
Directrice de ce service et de vos fonctions d'épidémiologiste
que vous êtes auditionnée aujourd'hui dans le cadre de la
commission d'enquête sur les farines animales du Sénat et que,
dans le cadre de cette commission d'enquête, nous sommes obligés
de vous faire prêter serment.
Le président rappelle le protocole de publicité des travaux de
la commission d'enquête et fait prêter serment à Mme
Alpérovitch.
M. le Président
- Pouvez-vous nous donner votre avis sur ce
problème ESB et surtout sur la maladie de Creutzfeldt-Jakob et
l'épidémie qui a pu se développer ? Ensuite, nous
poserons les questions qui nous sembleront utiles pour éclairer notre
investigation.
Mme Annick Alpérovitch
- Je vais brièvement situer le
contexte général des recherches que nous avons en cours sur la
maladie de Creutzfeldt-Jakob, recherches que nous avons commencé
à mettre sur pieds fin 1990. Pourquoi en 1990 entreprendre des
études épidémiologiques sur cette maladie ? C'est
avant tout dans un objectif de connaissance. La maladie de Creutzfeldt-Jakob
est une maladie passionnante, la maladie sporadique, sans parler du nouveau
variant qui nous préoccupe actuellement, sur lequel on sait encore
très peu de chose. En 1990 il y avait eu très peu d'études
cas témoin pour trouver les facteurs de risque de la maladie sporadique.
Des éléments nouveaux étaient connus depuis peu de temps,
en particulier les facteurs génétiques qui influencent la
susceptibilité à la maladie. En 1990, il nous avait paru
intéressant, sur un plan de connaissance scientifique
épidémiologique de la maladie, d'entreprendre une étude
sur l'ensemble du territoire national sur l'incidence et les facteurs de risque
de la maladie de Creutzfeldt-Jakob essentiellement sporadique puisque à
l'époque il n'était pas question de nouveaux variants.
C'était la préoccupation principale de notre recherche et
l'objectif principal. Il y avait déjà à cette
époque, en arrière-plan de cette étude, une
préoccupation de santé publique.
A la fin de 1990, l'épidémie d'ESB en Grande-Bretagne
était déjà importante ; il y avait déjà
plusieurs centaines de cas à l'époque par an en 1991 et
1922 ; on a culminé en 1993 à 30 000 cas par an. En
1990 l'épidémie était déjà importante. Cette
épidémie remettait en question un certain nombre de postulats qui
venaient de la recherche expérimentale, et en particulier que la
barrière entre les espèces, si elle n'était pas absolue,
était cependant assez solide pour que la possibilité d'un passage
inter espèce dans des conditions naturelles apparaisse comme très
peu probable. L'épidémie d'ESB remettait en question ce postulat.
En 1990 en effet, l'hypothèse qui a été faite assez
rapidement est que l'épidémie avait pour origine l'adaptation
d'une souche scrapie aux bovins, même si cette hypothèse est
remise en question aujourd'hui. En 1990, c'était l'hypothèse
principale.
L'autre postulat que remettait en question l'épidémie d'ESB et
qui reposait également sur des faits expérimentaux est la
très faible probabilité d'un passage inter espèces par
voie orale dans des conditions naturelles. En laboratoire il fallait se placer
en situation extrême pour obtenir ce passage. L'épidémie
d'ESB en Grande-Bretagne montrait que dans des conditions naturelles,
exceptionnelles mais naturelles, il pouvait y avoir transmission inter
espèces de la maladie par voie orale puisque non seulement les bovins
étaient contaminés par voie orale, mais aussi d'autres
espèces comme des chats et des animaux de zoo.
Cette souche de Prion responsable de l'ESB ayant été transmise
à différentes espèces, il fallait ne pas
complètement écarter la possibilité, même s'il elle
paraissait très peu probable, qu'elle puisse se transmettre à
d'autres espèces et bien sûr l'espèce humaine.
Un moyen de disposer d'une alerte si ce passage devenait réalité
est de disposer de données épidémiologiques très
solides sur la maladie de Creutzfeldt-Jakob pour détecter tout
changement de la fréquence de cette maladie qui pourrait constituer une
alerte et ce réseau mis en place en France pour surveiller l'incidence
de la maladie sur le territoire était en relation avec le réseau
qui se mettait en place en Grande Bretagne pour surveiller l'incidence de la
maladie de Creutzfeldt-Jakob dans ce pays et dans d'autres pays
européens comme à ce moment-là l'Allemagne, l'Italie, la
Slovaquie et les Pays Bas, qui ont fait partie du premier réseau de
surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Ce premier réseau
européen a commencé à travailler en 1993.
Les événements et l'évolution que vous connaissez ont
montré l'importance d'avoir mis sur pied cette surveillance. Lorsque les
2 premiers cas de nouveaux variants de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sont
survenus en Grande Bretagne avec des décès à la fin 1995,
les données dont disposait l'ensemble du réseau européen,
qui montraient que la maladie sporadique n'existait pas pratiquement aux
âges où on avait observé le nouveau variant -les 2 premiers
cas publiés avaient moins de 20 ans-, l'ensemble des données
recueillies au niveau du réseau européen qui travaillait depuis
plus de 3 ans permettaient de dire que, dans ce réseau, on n'avait
observé aucun cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob à ces
âges, en dehors des cas iatrogènes liés à l'hormone
de croissance, et que donc il se passait là probablement un
phénomène qui méritait l'attention, même si on ne
savait pas à ce moment qu'il s'agissait d'un nouveau variant et de la
transmission à l'ESB.
Voilà le contexte général de nos recherches. Notre travail
consiste à essayer de faire un enregistrement le plus exhaustif de tous
les cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob survenant en France, qu'il s'agisse de
maladie sporadique, génétique, ce travail se fait en relation
avec le Centre National de Référence pour les maladies
iatrogènes, et bien sûr de nouveaux variants.
L'ensemble du dispositif de surveillance est cordonné depuis
l'année dernière par l'Institut National de la Veille Sanitaire,
à qui nous transmettons de manière régulière des
données sur la fréquence des formes de la maladie en France et
l'Institut National de la Veille Sanitaire transmet les données
françaises au niveau européen.
Concernant la maladie sporadique, qui est de très loin la plus
fréquente en France, depuis que le système de surveillance a
été mis en place, nous avons observé une augmentation
régulière du nombre de cas de maladie sporadique. L'incidence de
la maladie est passée d'une quarantaine de cas par an en 1992, qui est
la première année où nous avons disposé de
données considérées comme exhaustives pour l'ensemble du
territoire, d'une quarantaine de cas en 1992 donc à 80 en 1999
2000 ; le nombre de cas que nous avons recensés a doublé au
cours de cette période de 12 ans, tout en restant très
modéré puisque nous sommes passés de 40 à 80 par an.
Lorsqu'on regarde un peu plus en détail cette tendance à
l'augmentation de l'incidence, on s'aperçoit qu'elle s'explique
essentiellement par une augmentation de l'incidence chez les personnes les plus
âgées, alors qu'on observe pas d'augmentation de l'incidence avant
60 ans. Ce phénomène d'augmentation de l'incidence parmi les
groupes d'âge les plus âgés se retrouve dans l'ensemble des
pays européens qui surveillent la maladie, quel que soit leur niveau
d'exposition à l'ESB. Il est interprété
généralement comme le résultat d'une meilleure
surveillance de la maladie qui, probablement, auparavant, était
sous-estimée dans les groupes d'âges les plus âgés.
Nous avons aussi étudié la répartition des cas de maladie
de Creutzfeldt-Jakob sporadiques sur l'ensemble du territoire à la
recherche d'éventuels foyers de la maladie qui pourraient nous mettre
sur la piste de facteurs de risque. Je parle là de la maladie sporadique
classique. En fait l'analyse que nous avons faite ne montre pas de
résultat très important. Le seul foyer potentiel qu'a mis en
évidence l'analyse statistique est un petit foyer de 3 cas dans le
sud-ouest de la France mais il faut être très prudent dans
l'interprétation des foyers parce que l'effet du hasard peut expliquer
des occurrences exceptionnelles. Il est très difficile de retrouver un
lien entre des cas dans un petit foyer parce que des personnes vivant dans une
même région ou un même village depuis des années,
parfois depuis leur naissance, ont des habitudes communes qui ne permettent pas
de faire un lien entre ces habitudes et l'origine de la maladie.
Nous avons comparé les facteurs de risque des malades atteints de
maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique à ceux de témoins sans
mettre en évidence de résultat très net en dehors, mais
c'est retrouvé dans toutes les études et depuis longtemps, d'un
discret excès de cas parmi les professions liées à
l'agriculture ou à l'élevage, mais c'est un résultat connu
depuis longtemps et qui existait bien avant l'apparition de l'ESB en Grande
Bretagne. Concernant le nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, le
premier cas français est survenu pratiquement en même temps que
les premiers cas britanniques. Le premier patient est
décédé en 1996. Ses premiers symptômes
étaient survenus 12 à 18 mois plus tôt. Le premier cas est
survenu en France en même temps que les premiers cas en Grande Bretagne.
Depuis ce premier cas il y a eu un autre cas confirmé en France qui est
décédé en 2000. Actuellement, il y a un troisième
cas probable sur la base des critères cliniques disponibles.
Il n'y a pas, à notre meilleure connaissance aujourd'hui, d'autre cas de
nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob en cours d'évolution
en France. En termes de nouveau variant, la situation
épidémiologique générale en Europe est de 96 cas
confirmés ou probables en Grande Bretagne, 3 cas en France et un en
Irlande. Il n'y a de cas dans aucun autre pays européen.
M. Jean Bizet, rapporteur
- L'évolution au cours de
l'année passée du nombre de cas britanniques de nouveaux variants
de la maladie de Creutzfeldt-Jakob a-t-elle pour conséquence de
réévaluer dans un sens pessimiste les estimations
réalisées pour la France ? L'an passé, on est
passé à 29 cas en Angleterre.
Mme Annick Alpérovitch
- Je ne crois pas que cela doive
être interprété de manière pessimiste. Si on fait
l'hypothèse que la durée d'incubation de nouveaux variants
pourrait être au minimum de l'ordre de 15 à 20 ans et que l'on
voit l'image de ce qu'a été l'allure de l'épidémie
d'ESB en Grande Bretagne, on peut s'attendre, avec les premiers cas
diagnostiqués en 1985 -il y avait une cinquantaine de cas puis
augmentation très rapide jusqu'en 1989, où les premières
mesures de réduction de risque ont été prises en Grande
Bretagne avec interdiction de certains tissus dans l'alimentation humaine, dans
cette période, il y a eu augmentation très forte de l'exposition
de la population anglaise _cette période a probablement duré 5
ans- sans mesure de réduction de risque-, on doit s'attendre à
trouver pendant au moins 5 ans et peut-être plus une augmentation de
l'incidence de la maladie en Grande Bretagne parallèle à
l'augmentation de l'exposition qui a eu lieu entre 1985 et 1990. On pourrait
s'attendre à ce que l'année prochaine on puisse avoir plus de cas
qu'en 2000 sans que cela puisse être considéré comme un
élément alarmant. C'est un élément attendu compte
tenu de l'allure de l'épidémie d'ESB. Entre 1985 et 1990, la
population de Grande Bretagne a été de plus en plus
exposée sur cette période de 5 ans, et on voit actuellement, et
c'est plutôt bon signe car cela veut dire peut-être que la
durée d'incubation est peut-être moins longue qu'on ne pourrait le
craindre, on voit actuellement une augmentation du nombre de cas, qui pourrait
encore augmenter pendant un, deux, trois ans sans que ce soit vraiment
très alarmant.
M. le Rapporteur
- 2 épidémiologistes se sont
penchés sur les modélisations et la prospective de
l'évolution de la maladie, Monsieur Anderson et vous-même sur le
territoire national. Confirmez-vous les chiffres que vous annonciez,
c'est-à-dire peu près 300 cas sur une vingtaine d'années
en France ? Vous faudra-t-il encore deux ou trois ans pour les confirmer
ou les infirmer ?
Que pensez-vous de la projection de votre confrère Monsieur Anderson sur
les 136 000 cas ? Il était passé de 580 000
à 136 000 pratiquement.
Mme Annick Alpérovitch
- Je me suis appuyée sur la
projection d'Anderson pour essayer d'en déduire ce que pourrait
être l'épidémie en France en considérant que la
projection est valide et qu'on peut la prendre en compte. Compte tenu des
très nombreuses incertitudes sur le nouveau variant et l'incertitude qui
pèse le plus et qui gêne le plus les prédictions, celle sur
la durée d'incubation, l'équipe d'Anderson a effectué une
modélisation en simulant un très grand nombre possible de
durées d'incubation, des plus courtes aux plus longues, les plus courtes
étant moins de 10 ans ou 20 ans, ce qui est probablement une
hypothèse optimiste, jusqu'à des durées d'incubation
très longues puisque leur travail a pris en compte des durées
d'incubation moyennes de plus de 60 ans. Une durée d'incubation moyenne
de plus de 60 ans, cela veut dire que, pour un nombre de patients non
négligeable, pour presque plus de 50% des patients, la durée
serait de plus de 60 ans. On est dans des scénarii qui ne sont
probablement pas les plus plausibles et qu'il est difficile de maîtriser
complètement lorsqu'on se place à cet horizon.
Selon la durée d'incubation que l'on considère, le nombre de cas
que l'on peut envisager est très différent. Dans cette
hypothèse qui est la plus pessimiste mais peut-être pas la plus
plausible, qui est une durée d'incubation en moyenne de 60 ans, la
modélisation d'Anderson donnait une borne supérieure de
l'intervalle qui était de 136 000. La borne inférieure
était beaucoup plus basse.
Lorsqu'on écarte la durée d'incubation moyenne de plus de 60 ans
et qu'on admet qu'elle ne peut dépasser 60 ans, la borne
supérieure de la prédiction, dans l'hypothèse la plus
pessimiste, est 6 000 cas pour la Grande Bretagne. 136 000 est la
borne supérieure de l'intervalle pour une durée d'incubation de
plus de 60 ans en moyenne. Si on considère que la durée
d'incubation moyenne ne dépassera pas 60 ans, ce qui laisse la
possibilité que pour certaines personnes elle soit supérieure
à 60 ans, ce qui est déjà une durée d'incubation
très longue, pour laquelle on n'a pas de précédent et
d'exemple dans l'espèce humaine, sous cette hypothèse la
modélisation d'Anderson trouve qu'au maximum le nombre de cas attendus
en Grande Bretagne serait de 6 000.
Si on retient cette borne supérieure, qui est déjà
supérieure -la valeur inférieure de l'intervalle est beaucoup
plus basse- et que l'on essaie d'évaluer quel a été le
niveau d'exposition de la population française par rapport à la
population britannique, les données dont on peut disposer, avec les
réserves qu'on peut faire sur leur validité, laissent penser que
la population française a pu être exposée entre 10 et 20
fois moins que la population britannique, et probablement plutôt 20 fois
moins. Ce raisonnement est très simpliste, s'appuyant sur la
modélisation d'Anderson, en faisant l'hypothèse qu'il y a
relation entre le niveau d'exposition et le nombre de cas, qui est une
hypothèse raisonnable, on peut envisager pour la France un nombre de cas
qui serait d'un petit nombre de centaines dans les dizaines d'année
à venir.
M. le Rapporteur
- Pourtant la population française a
été celle qui a été la plus exposée au
regard du nombre de quantité d'abats que nous avons importé dans
les années critiques par rapport aux anglo-saxons.
Mme Annick Alpérovitch
- Je ne suis pas la mieux placée
pour parler de ce sujet. Malgré tout, le tissu dont le pouvoir
infectieux est le plus important chez l'animal est le système nerveux
central. Les autres tissus, même si dans certains on sait qu'il y a de
l'infectivité, ont un niveau d'infectivité bien inférieur
au système nerveux central.
C'est peut-être ce tissu qui est le plus critique et qui peut expliquer
les différences de niveau d'exposition entre les différents pays.
Le cerveau, la moelle épinière ne sont pas des abats directement
utilisés dans la consommation humaine de manière la plus
fréquente. Concernant cette importation d'abats, ce ne sont
peut-être pas les abats les plus à risque pour l'homme.
M. le Rapporteur
- Y aurait-il une fraction de la population
française plus exposée sur le plan physiologique, on sait les
informations que nous livrait il y a quelque temps Madame Jeanne
Brugère-Picoux sur les MET MET ou les MET VAL, et sur un plan
sociologique ? Il semblerait se dessiner que ce sont les classes moyennes
ou assez pauvres de la population anglo-saxonne qui, compte tenu de leurs
habitudes de consommation, seraient plus à même de
développer la maladie.
Mme Annick Alpérovitch
- Pour ce qui est du facteur
génétique, tous les cas de nouveaux variants
génotypés en Grande Bretagne sont méthionine. Cela
représente 40% de la population qui a ce génotype en France comme
en Grande Bretagne, donc une fraction importante de la population. Comme
probablement, si ceci a été évoqué devant vous,
Jeanne Brugère-Picoux a dû le dire, il est peut-être trop
tôt pour écarter la possibilité que les personnes ayant un
autre génotype puissent être infectées par l'agent et
développer le nouveau variant.
Concernant les groupes qui pourraient être les plus exposés, il
semble qu'effectivement en Grande Bretagne certaines différences nord
sud par exemple sur la fréquence de la maladie puissent être
expliquées par le niveau socio-économique et la qualité
des produits consommés. C'est une hypothèse tout à fait
plausible.
M. le Rapporteur
- Quels sont les progrès accomplis dans la
connaissance de ce nouveau variant maladie de Creutzfeldt-Jakob depuis
1996 ? Pouvez-vous nous parler des doses cumulatives infectieuses de la
clairance de la protéine Prion pathologique ?
Mme Annick Alpérovitch
- Beaucoup de progrès ont
été accomplis dans la connaissance du variant depuis 1996. En
cette année, le lien entre ce nouveau variant et l'ESB était une
simple hypothèse, qui était contestée par beaucoup, y
compris par beaucoup de scientifiques. Les premières données
importantes qui ont été obtenues sont celles qui ont
montré que l'agent du nouveau variant était identique, compte
tenu de nos moyens d'investigation, à celui de l'ESB. Un
élément important de la connaissance sur la maladie aussi a
été la démonstration que, contrairement à ce qui se
passe dans la maladie sporadique, il y a dans le nouveau variant de
l'infectivité dans les tissus périphériques et en
particulier dans les organes lymphoïdes. C'est la base d'un test qui
permet de porter le diagnostic de nouveaux variants probables du vivant du
malade s'il y a de la protéine Prion pathologique dans l'amygdale. Les
autres résultats expérimentaux importants obtenus par
transmission expérimentale à l'animal souvent ne font que
confirmer des résultats déjà connus pour d'autres souches
de Prion, comme par exemple le fait que la transmission est plus facile et que
la durée d'incubation est plus courte lorsqu'il y a passage intra
espèce.
Concernant votre seconde question, l'effet cumulatif d'exposition à des
doses infectantes répétées, on sait très peu de
choses sur ce point. C'est un point très important en particulier pour
prédire ce que peut être l'importance du risque pour la population
britannique et aussi un peu pour modérer ce que je disais à
l'instant sur le fait que l'essentiel de l'infectivité est
concentrée dans le système nerveux central. C'est dans ce tissu
qu'il y a des doses infectantes fortes pour lesquelles on peut penser qu'une
exposition à une dose est suffisante pour infecter une personne et
qu'elle développe la maladie. Il y a peut-être des tissus avec des
doses infectantes plus faibles, dans lesquels une consommation
répétée pourrait avoir effet cumulatif. A ma connaissance,
on ne sait rien sur le sujet.
M. le Rapporteur
- Confirmez-vous les travaux d'un chercheur qui avaient
contribué à démontrer que, dans une période
inférieure ou égale à 3 jours, l'effet cumulatif de doses
infectieuses minimales a précisément un effet cumulatif fort sur
une période de trois jours ?
En d'autres termes, se gorger de hamburger infectieux pendant 3 jours aurait un
effet assez néfaste par rapport au fait de manger cette même
quantité sur plus de temps.
Mme Annick Alpérovitch
- Je ne connais pas suffisamment ces
travaux pour répondre à votre question.
M. le Président
- Je vous remercie, Madame , d'avoir
accepté de témoigner devant notre commission d'enquête.
Merci.