Professeur de littérature et rédacteur dans différents journaux (le Globe, le Constitutionnel et le National), Jules Barthélemy Saint-Hilaire signe la protestation des journalistes contre les ordonnances de 1830 qui amènent la chute de Charles X. Il est élu représentant aux Assemblées constituante et législative de 1848- 1849.
A cette occasion, il vote contre l'abolition de la peine de mort et contre la suppression de l'impôt sur le sel. Il se rapproche de la gauche après le coup d'Etat de Louis Napoléon Bonaparte et donne sa démission de professeur pour se consacrer à la philosophie de l'Inde et à la traduction d'Aristote.
Après un voyage en Egypte en qualité de membre de la commission d'études du canal de Suez, il est élu député au Corps législatif en 1869-1870 puis représentant de Seine-et-Oise à l'Assemblée de Bordeaux en 1871. La Chambre le désigne comme sénateur inamovible le 10 décembre 1875.
Siégeant à gauche, il devient vice-président du Sénat en 1880 et accepte le ministère des Affaires étrangères dans le cabinet Jules Ferry en septembre 1880. De retour au Sénat, il intervient en séance publique jusqu'en 1889. Alors âgé de 84 ans, il ne prend plus la parole dans l'hémicycle mais il continue à suivre les travaux de la Haute Assemblée jusqu'à l'avant-veille de sa mort.