Pour la seconde fois, le 7 novembre 1948, René Coty est élu à la Chambre haute. Il retrouve avec satisfaction le Palais du Luxembourg qui abrite non plus le Sénat, comme c'était le cas lors de son précédent mandat, mais le Conseil de la République, tel que dénommé par la Constitution de 1946.
Inscrit au groupe des Républicains indépendants, il devient membre de la commission des affaires étrangères et de celle du suffrage universel, du règlement et des pétitions. Dès le 25 novembre 1948, il est élu à la vice-présidence du Conseil de la République. Quelques années plus tard, à l'occasion de son éloge funèbre prononcé au Sénat, Gaston Monnerville se souviendra de la manière dont René Coty assumait cette fonction :
« Vice-président du Conseil de la République pendant plusieurs années, il ne dissimulait ni la fierté, ni le plaisir qu'il éprouvait à siéger à ce fauteuil pour diriger les travaux de ses collègues. Il le faisait avec aisance, n'hésitant pas à dire son mot dans le débat, s'il lui semblait que la discussion dut en être clarifiée, et il s'exprimait alors d'un ton dont la solennité, ponctuée d'un large geste du bras, s'accompagnait toujours d'un léger contrepoint d'humour. »
Sénateur, René Coty s'intéresse particulièrement au rôle de l'assemblée dans laquelle il siège et s'attache à défendre ses pouvoirs, amoindris au regard de ceux que possédait le Sénat de la IIIe République. Il estime que la Chambre haute ne possède qu'une infime partie des compétences législatives, qu'il considère comme « la seule miette de pouvoir effectif que l'assemblée constituante ait laissé tomber de la table qu'elle dressait pour l'Assemblée nationale »
Aussi, en qualité de rapporteur de la commission du suffrage universel, se montre-t-il favorable à une large révision de la Constitution en vue d'établir un équilibre réel des pouvoirs publics et de donner au Conseil de la République un véritable rôle législatif. Le 25 janvier 1951, il expose ce point de vue à la tribune :
« Il est indispensable que la seconde chambre soit vraiment une Chambre haute. Il faut que ses prérogatives soient de telle façon qu'elle exercera un pouvoir d'attraction sur les députés. La route qui relie le palais Bourbon au palais du Luxembourg a toujours été, sauf trois ou quatre exceptions - j'allais dire trois ou quatre contraventions - une route à sens unique. Seulement, la Constitution a inversé la direction de ce sens. Et quand, aujourd'hui, j'entends dire que certains de nos collègues songent à échanger leur fauteuil contre un coin de banquette - évidemment, dans l'état actuel de la Constitution, je ne peux pas leur donner tort - je déplore que la Constitution soit telle qu'au courant d'immigration que j'ai connu se substitue maintenant un courant d'émigration. »
Au-delà de ces sujets d'ordre institutionnel, René Coty intervient dans différents domaines tels que le renouvellement de l'Assemblée nationale, le projet de loi de finances pour 1952 ou le statut du personnel administratif des chambres d'agriculture
Après sa réélection du 18 mai 1952, il est nommé membre suppléant à l'Assemblée consultative du Conseil de l'Europe et devient membre de la commission de la marine et des pêches. Rien ne laisse encore prévoir son élection à la présidence de la République, qui interviendra l'année suivante.