Após o assassinato de Henrique IV, a rainha Maria de Médicis, que se tornou Regente, decidiu fazer construir, em Paris, um palácio rodeado de jardins e escolheu um bairro em plena expansão, às portas de Paris, o bairro Saint-Germain-des-Prés, onde moravam muitos dos seus compatriotas italianos. Ficou sobretudo seduzida pelo Hotel de Francisco do Luxemburgo, situado nos subúrbios do bairro, na Rue Vaugirard. Este espaço ainda campestre, com as suas vinhas e pomares, os seus conventos e as suas vivendas burguesas, oferecia grandes possibilidades.
Maria de Médicis comprou, em 1612, o Hotel do Luxemburgo e o seu parque de oito hectares. Em 1615, confiou o seu projecto ao arquitecto Salomon de Brosse, pedindo-lhe que se inspirasse no palácio Pitti onde passou a sua infância. Mas a construção do palácio é mais influenciada pelo modelo clássico do castelo francês do que pelo palácio florentino, cujo arquitecto só utiliza o relevo («bossage») toscano que ornamenta as pedras das fachadas. Os trabalhos duraram mais de dez anos e só em 1625 é que rainha pôde inaugurar a galeria ocidental do palácio, decorada, à sua glória, por vinte e quatro quadros encomendados ao pintor Rubens. O novo palácio suscitou a admiração dos contemporâneos e os apartamentos da rainha foram “considerados como os mais sumptuosos e magníficos que se podiam ver nesse tempo”.
Todavia, a sua estadia aí foi de curta duração, uma vez que, na sequência do “Dia dos Logrados”, que decorreu no Palácio de Luxemburgo em Novembro de 1630, Maria de Médicis foi exilada pelo seu filho Luís XIII, que reiterou a sua confiança ao cardeal Richelieu.
Após a morte de Maria de Médicis, em 1642, em Colónia, o Palácio de Luxemburgo conservou a sua vocação de residência principesca até à Revolução. Mas, demasiado afastado dos faustos do Corte em Versalhes, o palácio perdeu gradualmente o seu brilho original. Em meados do século XVIII, o edifício reencontrou algum brilho de outrora, com a abertura do primeiro museu de pintura aberto ao público na galeria este. São aí expostos cerca de cem quadros aos visitantes que passam, em seguida para a ala oeste, onde podem admirar os quadros de Rubens. O museu fechou em 1780 por ordem do conde de Provence, que recebeu o Palácio de Luxemburgo e os seus jardins do seu irmão, o rei Luís XVI.