亨利四世被刺杀后，王后玛丽·德·美迪西斯摄政，希望在巴黎建造一座有花园围绕的宫殿。她选择了一处巴黎城门附近正在开发的区，圣-日尔曼-德-普雷区 (Faubourg Saint-Germain-des-Prés)，那里已有许多她的意大利同胞居住。她特别被坐落在市郊沃日拉尔街(rue de Vaugirard)比内公爵(duc de Piney)的弗朗索瓦·卢森堡公馆所吸引。这里还仍然是一片田野风光，周围是葡萄园和果园、女修院及有产者的住宅，还仍有很大的建筑空间。
玛丽·德·美迪西斯于1612年购下了卢森堡公馆以及周围八公顷的花园。1615年，她将这一改建项目交给建筑师萨洛蒙·德·布罗斯(Salomon de Brosse)，请他仿照其童年的皮迪宫(palais Pitti)改建。但是，改建后卢森堡宫的建筑风格更接近传统的法国城堡，而不似弗罗伦萨的风格。建筑师仅仅采用了托斯卡纳柱型的«凸雕饰»来装饰建筑正面的石材。工程进行了10年，直至1625年，王后才得以为装饰有二十四幅向画家吕本斯(Rubens)定购的表现王后荣光的宫殿西廊剪彩。新的宫殿引起世人的赞叹，王后的套房当时«被认为是人们见过的最为豪华、最为富丽堂皇的套房»。
她只在那里居住了很短的一段时间。1630年在卢森堡宫发生了«受骗日»事件，她被她的儿子、信赖黎塞留红衣主教的路易十三驱逐。
1642年，玛丽·德·美迪西斯在科隆去世后，卢森堡宫仍然作为王族的府第直至法国大革命的到来。但是由于远离凡尔赛宫的盛大排场，卢森堡宫渐渐失去了最初的辉煌。到了十八世纪中期，由于首次向公众开放东廊绘画博物馆，这座建筑又重获了她的某些魅力。一百多幅绘画展现在参观者面前，他们在欣赏过这些绘画之后又转到西廊,去赞叹吕本斯的杰作。1780年，普罗望斯伯爵从其兄弟路易十六国王手中得到卢森堡宫及其花园，即下令关闭了博物馆。
