بعد اغتيال هنري الرابع، أصبحت ماري دو ميديسيس وصية على العرش، رغبت في تشييد قصر مُحاط بالحدائق في باريس. فاختارت حي في طور الامتداد، قائم على أبواب باريس، حي سان-جرمان-دي-بري، أين استقر العديد من مواطنيها الإيطاليين. واجتذبها بصفة خاصة نزل فرنسوا دو لكسمبورغ، دوق دو بيني، في ضاحية الحي، شارع فوجيرار. هذا المكان الفلاحي الطابع مع كرمه وبساتينه، أديرته ومساكنه البرجوازية، يمنح إمكانيات كبيرة.
اشترت ماري دو ميديسيس في 1612 نزل دو لكسمبورغ ومنتزهه ذي ثماني هكتارات. في 1615، كلفت المهندس المعماري سلمون دو بروس بمشروعها، سائلة إياه أن يأخذ بِيتي قصر طفولتها كنموذج. لكن ارتبط تشييد القصر أكثر بالطراز الفرنسي الكلاسيكي منه بطراز القصر الفلورنسي، الذي لم يحتفظ منه دو بروس إلا استعمال الزخارف التوسكانية على الواجهة. دامت الأشغال أكثر من عشر سنوات حتى سنة 1625حيث دشنت الملكة رواقه الغربي، الذي نُمق بأربع وعشرين لوحة طُلبت من الرسام روبنس. أثار القصر إعجاب المعاصرين واعتبرت شقة الملكة "كأروع وأخلب ما شوهد" حين ذاك.
لم تمكث فيه إلا قليلا حيث نفاها ولدها لويس الثالث عشر عقب "يوم المُغَفَّلين" الذي جرى في القصر نفسه في نوفمبر 1630، مذ جدد لويس الثالث عشر ثقته للكاردينال ريشوليو.
بعد وفاة ماري دو ميديسيس في 1642، في كولونيا، احتفظ لكسمبورغ بغايته كإقَامة أميرية حتى الثورة. لكن سبب لانعزاله عن فخفخة الحواشي في فرساي، فقد لمعه الأصلي تدريجيا. في وسط القرن الثامن عشر، استعاد المبنى بعض الجاذبية بافتتاح أول متحف رسوم مفتوح للجمهور في رواقه الشرقي. يمكن للزوار مشاهدة حوالي مائة لوحة قبل التوجه إلى الرواق الغربي ليعجبوا بلوحات روبنس. أغلق المتحف أبوابه في 1780، بعد أمر من كونت بروفنس، أخ الملك لويس الرابع عشر، الذي أهداه القصر وحدائقه.